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Útero Neoplasias mesenquimais do corpo uterino

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Emílio Marcelo Pereira

Códigos de topografia

C54 Neoplasia maligna do corpo do útero
C54.0 Istmo do útero
C54.1 Endométrio
C54.2 Miométrio
C54.3 Fundo do útero
C54.8 Lesão invasiva do corpo do útero
C54.9 Corpo do útero, não especificado

Introdução

Neoplasias mesenquimais do corpo uterino possuem múltiplos e importantes desafios na prática diária da patologia cirúrgica. Esses desafios são comuns quando são avaliadas as neoplasias de músculo liso e os tumores do estroma endometrial. Recentemente, novos critérios morfológicos, bem como marcadores imuno-histoquímicos e testes moleculares, têm contribuído para a melhora da classificação, do diagnóstico e da avaliação do prognóstico destas neoplasias. Estas duas últimas técnicas auxiliares têm também alargado o entendimento da biologia tumoral e dos aspectos genéticos destas neoplasias.

I. Identificação e resumo clínico

II. Procedimento cirúrgico

  • Curetagem uterina
  • Ablação endometrial
  • Nodulectomia laparoscópica
  • Ressecção por morcelador
  • Histerectomia subtotal
  • Histerectomia total
  • Pan-histerectomia

III. Exame macroscópico

  • Dimensões do espécime ___ x ___ x ___ cm
  • Peso _____ g
  • Dimensões do nódulo tumoral (quando individualizado): ___ x ___ x ___ cm
  • Relação do nódulo tumoral com a cavidade endometrial e com o miométrio adjacente

IV. Exame microscópico

IV.1 Classificação das neoplasias mesenquimais e mistas do útero

IV.1.1 Tumores de músculo liso

Leiomioma

  • Leiomioma mitoticamente ativo
  • Leiomioma celular
  • Leiomioma celular hemorrágico
  • Leiomioma atípico (com núcleos bizarros)
  • Leiomioma epitelioide
  • Leiomioma mixoide
  • Leiomioma vascular
  • Lipoleiomioma
  • Leiomioma com outros elementos (elementos heterólogos)
  • Leiomioma com células hematopoéticas (leiomioma com infiltrado linfoide maciço)
  • Leiomiomatose difusa
  • Leiomioma dissecante (cotiledonoide)

Tumor muscular liso de potencial maligno incerto (stump)

Leiomiossarcoma

  • Leiomiossarcoma epitelioide
  • Leiomiossarcoma mixoide

Outros tumores de músculo liso

  • Leiomioma metastatisante benigno
  • Leiomiomatose intravenosa
  • Leiomiomatose peritoneal disseminada
  • PEComa
  • Angiomiolipoma
  • Linfoangioleiomiomatose

IV.1.2 Tumores do estroma endometrial

  • Nódulo do estroma endometrial
  • Sarcoma do estroma endometrial (baixo grau)
  • Sarcoma endometrial indiferenciado (alto grau)

IV.1.3 Tumores mistos muscular liso/estromal endometrial

  • Neoplasia mista (combinada) estromal endometrial/muscular lisa
  • Tumor uterino lembrando tumor dos cordões sexuais ovarianos (UTROSCT)
  • Tumor adenomatoide
  • Outros tumores mesenquimais (benignos e malignos)
  • Homólogos
  • Heterólogos

IV.2 Tumores mistos epiteliais/não epiteliais

Benignos

  • Adenofibroma
  • Adenomioma mulleriano (tipo endocervical e tipo endometrioide)
  • Adenomioma polipoide atípico

Malignos

  • Adenossarcoma mulleriano (homólogo ou heterólogo)
  • Carcinofibroma mulleriano
  • Carcinossarcoma (tumor mulleriano misto maligno homólogo ou heterólogo)

IV.3 Miscelâneas

  • Tumor neuroectodérmico
  • Linfoma
  • Outras (especificar) ___________

V. Estadiamento para sarcomas uterinos (leiomiossarcomas, sarcomas do estroma endometrial, adenossarcomas e carcinossarcomas) – TNM/Figo, 2009

V.1 Leiomiossarcoma e sarcoma do estroma endometrial

Tabela 1 Estadiamento clínico do leiomiossarcoma e sarcoma do estroma endometrial.

Categoria TNM Estádio Figo Definição
T1 I Tumor limitado ao útero
T1a IA < 5 cm
T1b IB > 5 cm
T2 II O tumor estende-se para a pelve
T2a IIA Envolvimento anexial
T2b IIB O tumor estende-se para os tecidos pélvicos extrauterinos
T3 III O tumor invade os tecidos abdominais (não apenas protrusão no abdome)
T3a IIIA Invasão de 1 sítio
T3b IIIB Invasão de mais de 1 sítio
N1 IIIC Metástases para linfonodos pélvicos e/ou para-aórticos
IV
T4 IVA O tumor invade a bexiga e/ou o reto
M1 IVB Metástase a distância

 

V.2 Adenossarcoma

Tabela 2 Estadiamento clínico do adenossarcoma.

Categoria TNM Estádio Figo Definição
T1 I Tumor limitado ao útero
T1a IA Tumor limitado ao endométrio/endocérvice sem invasão miometrial
T1b IB Invasão em até a metade da espessura da parede miometrial
T1c IC Invasão em mais da metade da parede miometrial
T2 II O tumor estende-se para a pelve
T2a IIA Envolvimento anexial
T2b T2b O tumor estende-se para os tecidos pélvicos extrauterinos
T3 III O tumor invade os tecidos abdominais (não apenas protrusão no abdome)
T3a IIIA Invasão de 1 sítio
T3b IIIB Invasão de mais de 1 sítio
N1 IIIC Metástases para linfonodos pélvicos e/ou para-aórticos
IV
T4 IVA O tumor invade a bexiga e/ou o reto
M1 IVB Metástase a distância

 

V.3 Carcinossarcomas

Carcinossarcomas devem ser estadiados utilizando a classificação dos carcinomas do endométrio.

Nota: Neoplasias simultâneas no corpo uterino e no ovário/pelve em associação com endometriose ovariana/pélvica devem ser classificadas como tumores primários independentes.

VI. Margens cirúrgicas

  • Livres de neoplasia
  • Coincidentes com a neoplasia
  • Comprometidas pela neoplasia

VII. Exame de congelação

  • Não realizado
  • Realizado
    • Benigno
    • Maligno
    • Aguardar parafina

VIII. Diagnóstico final

Patologista responsável ________________

Assinatura ________________

CRM ________________ Data ___/___/___

IX. Comentários gerais

IX.1 O exame macroscópico deve identificar as áreas de coloração e consistências diferentes da neoplasia mesenquimal uterina e seus limites com o miométrio adjacente (quando presente). Essas áreas devem ser incluídas para o estudo histopatológico. A representação histopatológica deve corresponder a um ou dois blocos para cada centímetro do maior eixo do tumor com aspecto macroscópico diferente de um leiomioma usual.

IX.2 Tumores musculares lisos do útero com histologia diferente exibem, em geral, aspectos macroscópicos diversos dos leiomiomas usuais. Podem ser mais macios, amarelados, apresentar áreas de hemorragia e consistência variável. É importante individualizar esse tipo de nódulo em um contexto de leiomiomatose uterina e aumentar a sua amostragem histopatológica.

IX.3 O exame microscópico dos tumores musculares lisos uterinos deve se basear:

• Na celularidade e no tipo celular.
• Na pesquisa de células atípicas, e quando presentes, avaliar se a atipia é focal ou difusa, e graduá-la em discreta, moderada ou intensa.
• Na presença de áreas de necrose: identificar se a necrose é do tipo coagulativa (necrose tumoral/necrose abrupta na neoplasia) ou do tipo hialina (necrose em que se observa um tecido de granulação e fibrose entre a neoplasia e o miométrio adjacente).
• No índice mitótico por 10 campos de grande aumento (CGA), a contagem deve ser realizada na área ou lâmina em que as mitoses são mais frequentemente observadas. Iniciar a contagem em um campo que já contenha figura(s) de mitose e contar pelo menos 4 grupos de 10 CGA. O índice final deve ser representado pelo grupo de 10 CGA com maior número de mitoses e não pela média.

IX.4 O diagnóstico diferencial entre nódulo do estroma endometrial e sarcoma do estroma endometrial de baixo grau é quase impossível de ser feito em material de curetagem uterina. Diante de um tumor com características de tumor do estroma endometrial, considerar os limites com o miométrio circunjacente e a presença de permeação vascular para o diagnóstico diferencial entre o nódulo do estroma endometrial e o sarcoma do estroma endometrial de baixo grau. No nódulo do estroma endometrial, podem ser encontradas pequenas ilhas de tecido neoplásico fora da massa principal, junto ao miométrio circunjacente. Essas ilhas não podem distar mais do que 3 mm da massa tumoral principal. A presença de infiltração de tecido neoplásico, além dessa distância e/ou presença de permeação vascular fora da massa principal, é diagnóstica de sarcoma do estroma endometrial de baixo grau. O índice mitótico não tem nenhum significado no diagnóstico diferencial entre essas duas entidades.

IX.5 O diagnóstico diferencial entre leiomioma hipercelular e nódulo do estroma endometrial pode ser difícil à histopatologia e, em algumas situações, o estudo imuno-histoquímico pode ser necessário. O nódulo do estroma endometrial é frequentemente positivo para CD10 e os tumores musculares lisos são positivos para caldesmon. Em geral, os tumores musculares lisos exibem positividade mais difusa e intensa para desmina. A positividade desse marcador é mais focal e de menor intensidade nos tumores do estroma endometrial. É importante lembrar que não se deve basear em apenas um anticorpo, mas em um painel imuno-histoquímico para a definição da histogênese dessas neoplasias.

IX.6 Neoplasia mista (combinada) estromal endometrial/muscular lisa uterina deve exibir pelo menos 30% do componente em menor quantidade. Os critérios diagnósticos para definição do comportamento biológico dessa neoplasia estão baseados nos mesmos utilizados no diagnóstico diferencial entre o nódulo do estroma endometrial e o sarcoma do estroma endometrial de baixo grau.

IX.7 Segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), a presença de necrose do tipo coagulativa nas células neoplásicas já permite o diagnóstico de leiomiossarcoma em tumor muscular liso uterino. Na ausência de necrose coagulativa, esse diagnóstico requer a presença de atipia difusa, de grau moderado a intenso e um índice mitótico igual ou maior a 10 mitoses/10 CGA.

IX.8 Nos tumores musculares lisos uterinos com diferenciação epitelioide ou mixoide, a presença de necrose coagulativa é critério para o diagnóstico de leiomiossarcoma. Na ausência de necrose coagulativa, esse diagnóstico requer atipia difusa, de grau moderado a intenso, e índice mitótico igual ou maior a 5 mitoses/10 CGA.

X. Critérios diagnósticos para tumores de músculo liso do útero (Bell et al., 1994)

• Leiomioma com atividade mitótica aumentada: < 20 mitoses/10 CGA, sem necrose tumoral, atipia ausente ou discreta.
• Leiomioma com atividade mitótica aumentada, mas com experiência limitada: > 20 mitoses/10 CGA, sem necrose tumoral, atipia ausente ou discreta.
• Leiomioma atípico com experiência limitada: < 10 mitoses/10 CGA, sem necrose, moderada e intensa atipia focal.
• Leiomioma atípico com baixo risco de recorrência: < 10 mitoses/10 CGA, sem necrose tumoral, atipia difusa moderada a intensa.
• Tumor muscular liso de baixo potencial maligno: < 10 mitoses/10 CGA, com necrose tumoral e atipia ausente ou discreta.
• Leiomiossarcoma: > 10 mitoses/10 CGA, sem necrose, atipia difusa moderada a intensa.
• Leiomiossarcoma: > 10 mitoses/10 CGA, com necrose tumoral e atipia ausente a discreta.

XI. Leiomiossarcoma (LMS) – comentários

XI.1 Tumores musculares lisos compreendem a grande maioria das neoplasias mesenquimais do útero. Enquanto a maior parte é representada por leiomiomas, uma pequena fração consiste de LMS, os quais correspondem a 40 a 50% de todos os sarcomas uterinos, e 1 a 3% de todas as malignidades uterinas. Os LMS ocorrem tipicamente em pacientes na perimenopausa e pós menopausa, com idade média entre 51 e 56 anos. São neoplasias altamente agressivas, mesmo quando confinadas ao corpo uterino, e têm prognóstico ruim, com sobrevida de 5 anos entre 25 e 75% e taxa de recorrência entre 45 e 73%.

XI.2 A distinção entre tumores de músculo liso uterino benigno e maligno é estabelecida pela avaliação de três aspectos histopatológicos: atipia citológica, necrose de células tumorais (necrose tumoral coagulativa) e atividade mitótica. Pleomorfismo nuclear, cariomegalia, irregularidade da membrana nuclear, hipercromatismo e nucléolo proeminente (observados no menor aumento microscópico) são indicadores de atipia citológica significativa. A necrose de células tumorais (necrose tumoral coagulativa) deve ser diferenciada de necrose do tipo infarto e é definida como uma transição abrupta entre tumor viável e necrótico, sem a interposição de uma zona de tecido de granulação ou colágeno hialinizado. A distribuição perivascular de neoplasia viável também é característica da necrose de células tumorais. No entanto, apesar de critérios morfológicos bem definidos, a distinção entre necrose de células tumorais e necrose do tipo infarto permanece sujeita a uma significativa variação interobservador, mesmo entre especialistas em patologia ginecológica.

XI.3 Somente figuras de mitoses definitivas, com cromatina filamentosa estendendo-se de densa massa central de cromossomos, em células com citoplasma evidente e ausência de membrana nuclear devem ser consideradas como mitoses verdadeiras. Em virtude de linfócitos, mastócitos, núcleos amassados, células degeneradas e hematoxilina precipitada mimetizarem mitoses, alguns autores sugerem a utilização de técnicas imuno-histoquímicas para marcadores de mitoses como PHH3 e MPM-2, no sentido de aumentar a reprodutibilidade interobservador na avaliação do índice mitótico.

XI.4 Os critérios de malignidade dos tumores de músculo liso uterino variam dependendo do subtipo da neoplasia. Para LMS de células fusiformes (convencional), o diagnóstico de malignidade é feito quando pelo menos dois dos seguintes aspectos morfológicos são observados: atipia citológica moderada a severa, necrose de células tumorais e 10 ou mais mitoses/10 CGA. Em contrapartida, o limiar para malignidade em neoplasias de músculo liso com fenótipos epitelioide e mixoide é mais baixo. Os critérios para LMS mixoide incluem atipia citológica severa e/ou necrose de células tumorais com qualquer índice mitótico ou índice mitótico maior que 2/10 CGA, na ausência de necrose de células tumorais ou de atipia citológica. Em casos com fenótipo epitelioide, são considerados malignos quando são observadas mais que 5 mitoses/10 CGA com qualquer grau de atipia citológica e/ou necrose de células tumorais.

XI.5 Os LMS uterinos são quase sempre diagnosticados como de alto grau, em contraste com os de partes moles. Alguns autores têm estimulado a graduação dos LMS uterinos e sugerem que LMS de baixo grau apresentam um comportamento mais favorável que os de alto grau. Vários sistemas de graduação têm sido utilizados, incluindo o de 4 graus de Broders, o semelhante ao dos sarcomas de partes moles (bem, moderado e pouco diferenciado) e o sistema binário que qualifica os LMS como de baixo e alto grau.

XI.6 Até o presente momento, o estadiamento da neoplasia parece ser o único indicador prognóstico significativo em pacientes com LMS do útero. Até recentemente, os LMS uterinos eram estadiados de acordo com os critérios da Figo (1988) para adenocarcinoma do endométrio (avaliação da extensão da neoplasia) e com os critérios da AJCC (2002) (grau histológico e tamanho da neoplasia). Um novo nomograma avaliando o tamanho tumoral, grau histológico, envolvimento do colo uterino, metástases regionais e a distância, idade e índice mitótico foi proposto recentemente e parece ter melhor acurácia prognóstica e previsão individualizada da sobrevida global.

XI.7 Desmina, caldesmon, actina de músculo liso e HDAC8 são marcadores imuno-histoquímicos positivos em LMS uterinos convencionais. No entanto, a expressão desses marcadores pode estar diminuída ou ausente nos subtipos mixoide e epitelioide. Os LMS do útero frequentemente são positivos para receptores de estrógeno e progesterona em mais de 60% dos casos. A positividade para receptor de estrógeno pode ser utilizada para suportar uma origem ginecológica neste tipo de neoplasia. Podem exibir também positividade nuclear e/ou citoplasmática forte e difusa para p16, mas essa positividade é também observada em muitos casos de leiomiomas com núcleos bizarros (leiomioma atípico) e menos frequentemente em casos de tumores de músculo liso de potencial maligno incerto (“Stump”). A expressão de p53 tem sido observada em LMS (25 a 47% dos casos) e muito menos frequentemente em casos de leiomioma com núcleos bizarros e de “Stump”. Elevado índice de proliferação celular pelo Ki-67 tem sido observado em LMS, em contraste com os leiomiomas convencionais. No entanto, leiomiomas com núcleos bizarros e leiomiomas mitoticamente ativos podem exibir elevado índice de proliferação celular. Portanto, até o presente momento não existe um marcador imuno-histoquímico confiável que faça a distinção entre LMS e leiomioma uterino.

XII. Tumor do estroma endometrial (TEE) – comentários

XII.1 Representa o segundo grupo mais comum de neoplasias mesenquimais uterinas, ocorrendo em mulheres em idade reprodutiva e pós-menopausa. Segundo a classificação mais recente da OMS, as neoplasias deste grupo são categorizadas como: nódulo do estroma endometrial (NEE), sarcoma do estroma endometrial de baixo grau (SEE) e sarcoma endometrial indiferenciado (SEI).

XII.2 NEE e SEE são constituídos por células monótonas ovoides a fusiformes, em meio à delicada rede arteriolar, lembrando o estroma endometrial na sua fase proliferativa. A presença de infiltração miometrial e/ou vascular distingue o SEE do NEE. Ambos podem apresentar variantes histopatológicas, como com diferenciação muscular, glandular, cordão sexual, rabdomioblástica, adipocítica, variante fibrosa, mixoide, rabdoide, epitelioide; alteração de células claras, granular, células bizarras, espumosas, gigantes do tipo osteoclastos; padrão papilar e pseudopapilar.

XII.3 O SEI perde a diferenciação estromal endometrial observada no NEE e no SEE. Apresenta infiltração miometrial destrutiva e é um diagnóstico de exclusão. Ocorre em pacientes idosas e é associado a prognóstico ruim. Embora a maioria dos SEI seja marcadamente pleomórfica, alguns tumores apresentam aspectos histopatológicos intermediários entre o SEE e o SEI ou podem coexistir com componente de SEE. Com base nessas observações, o SEI tem sido recentemente dividido em dois grupos: neoplasias com uniformidade nuclear (SEI-U) e neoplasias com pleomorfismo nuclear (SEI-P). SEI-P são definidas como neoplasias com marcado pleomorfismo, sem nenhuma lembrança histopatológica com o SEE. Em contrapartida, o SEI-U demonstra uniformidade citológica monótona, com aspectos reminiscentes aos do SEE de baixo grau, porém com núcleos globosos e nucléolos proeminentes, o que os difere do típico SEE de baixo grau.

XII.4 O estudo imuno-histoquímico pode ser útil no diagnóstico do NEE e SEE quando os aspectos das variantes histopatológicas estão presentes e particularmente quando o diagnóstico diferencial com neoplasias e músculo liso é difícil. Embora o CD10 seja expresso de modo uniforme no estroma endometrial, é considerado um marcador inespecífico e pode ser observado em uma variedade de neoplasias, incluindo neoplasias de músculo liso. NEE e SEE quase sempre expressam actina de músculo liso e podem ser positivos para desmina (mesmo em um contexto morfológico típico da neoplasia). O painel imuno-histoquímico incluindo CD10 e marcadores musculares tais como desmina, caldesmon e HDAC8 tem sido recomendado para o diagnóstico diferencial entre NEE e SEE das neoplasias de músculo liso do útero. O SEE também exibe positividade para receptores de estrógeno e progesterona, beta-catenina e c-abl. Menos de 50% dos casos de SEE expressam receptor de andrógeno, aromatase, PDGF-a, PDGF-b e VEGF.

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