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Olho – Retinoblastoma – (5ª edição – 2019)

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Dr. Alexandre Nakao Odashiro 

Dr. Patrícia Rusa Pereira

Dr. Miguel N Burnier Jr.

Colaboração de Sabrina Bergeron (figura 1)

I. Identificação

II. Informações clínicas

Exame por congelação: □ sim     □ não

Diagnóstico:________________________________________

III. Procedimento cirúrgico

  • Enucleação

Comprimento do nervo óptico: _____ mm

  • Exanteração limitada
  • Exanteração completa
  • Outro________________________________________

Lateralidade do espécime

  • Direito
  • Esquerdo
  • Não especificado

Orientação identificada pelo cirurgião: □ não  □ sim

IV. Exame macroscópico para enucleação:

Diâmetro ântero-posterior: ____  milímetros

Diâmetro horizontal: ____ milímetros

Diâmetro vertical: ____ milímetros

Comprimento do nervo óptico: ____ milímetros

Diâmetro do nervo óptico: ____  milímetros

Dimensão da córnea: ____ x ____  milímetros

Alterações macroscópicas da esclera: □ não   □ sim

Tipo:

□ Tumor □ Laceração   □ Perfuração  □ Outra_______________

Localização:

Entre ____ e ____ horas; à _____ cm da córnea (se anterior)

à _____ cm do nervo óptico (se posterior)

  • outra, localização:_____________________
  • Não pode ser determinada (comentário):__________________

V. Exame macroscópico para exenteração:

Diâmetro ântero-posterior: ____milímetros

Diâmetro horizontal: ____ milímetros

Diâmetro vertical: ____ milímetros

Diâmetro do nervo óptico: ____ milímetros

Dimensão da córnea: ____ milímetros

Alterações macroscópicas da superfície externa: □ não  □ sim.

Tipo: □ Tumor  □ Laceração  □ Perfuração  □ Outra: _______________

Localização:

  • Pele, localização: ______________________
  • Tecido adiposo, localização: ___________________
  • Conjuntiva, localização: ___________________
  • Outra, localização: _______________
  • Não pode ser determinada (comentário): _______________

Local do tumor (exame macroscópico / transiluminação), selecione todos que se aplicam:

  • Quadrante temporal superior
  • Quadrante nasal superior
  • Quadrante temporal inferior
  • Quadrante nasal inferior
  • Câmara anterior
  • Entre _____ e _____ horas
  • Outro (especifique):_________________________
  • Não pode ser determinado

Tamanho do tumor após secção:

Maior diâmetro da base: _____ milímetros

+ Diâmetro da base na secção  _____  milímetros

Maior altura: _____ milímetros

+ Altura na secção _____ milímetros

  • Não pode ser determinada (comentário):_______________

Localização do tumor após secção:

  • Quadrante temporal superior
  • Quadrante nasal superior
  • Quadrante temporal inferior
  • Quadrante nasal inferior

+ Distância da borda anterior do tumor para o limbo: _____ milímetros

+ Distância da borda da base posterior do tumor ao disco óptico: ___ milímetros

Envolvimento pelo tumor de outras estruturas oculares (selecione todos que se aplicam):

  • Córnea
  • Câmara anterior
  • Íris
  • Ângulo / Canal de Schlemm
  • Cristalino
  • Corpo ciliar
  • Vítreo
  • Retina
  • Espaço sub-retiniano
  • Espaço sub-retiniano do epitélio pigmentado
  • Cabeça do nervo óptico
  • Coróide, envolvimento mínimo (ninhos de tumor solido < 3 mm de diâmetro – largura ou espessura)
  • Coróide, envolvimento massivo (ninhos de tumor solido ≥ 3 mm de diâmetro – largura ou espessura)
  • Esclera
  • Veias Vorticosas
  • Orbita
  • Outro: especificar____________________________
  • Não pode ser determinada (comentário):____________________

Padrão de crescimento:

  • Endofítico
  • Exofítico
  • Combinado endofítico / exofítico
  • Difuso
  • Difuso anterior
  • Não pode ser determinado (comentário):_________________________

Extensão da invasão tumoral no nervo óptico:

  • Nenhuma
  • Anterior à lâmina cribrosa
  • Na lâmina cribrosa
  • Posterior à lâmina cribrosa mas sem envolvimento da secção do nervo óptico
  • Não pode ser determinada (comentário):____________________

Grau histológico:

  • G1: Tumor com áreas de retinocitoma (fleuretes ou diferenciação neuronal)
  • G2: Tumor com muitas rosetas (Flexner-Wintersteiner ou Homer Wright)
  • G3: Tumor com rosetas ocasionais (Flexner-Wintersteiner ou Homer Wright)
  • G4: Tumor com células pouco diferenciadas sem rosetas e/ou com extensas áreas de anaplasia (mais de 50% do tumor)
  • GX: Grau não pode ser determinado

+ Grau de Anaplasia: baseado no nível de anaplasia mais alto do tumor, com pelo menos 30% do tumor suscetível a ser avaliado

  • + Discreto
  • + Moderado
  • + Severo
  • + Não pode ser determinado

+ Características citológicas sugestivas de amplificação MYCN: retinoblastoma unilateral com padrão celular frouxo, núcleos arredondados e múltiplos nucléolos proeminentes

  • + Presente
  • + Ausente

Margens (selecione todos os que se aplicam)

  • Ausência de tumor na margem
  • Tumor presente na margem cirúrgica do nervo óptico
  • Extensão extra-escleral (para espécimes de enucleação)
  • Não pode ser determinada (comentário):________________________
  • Outra(s) margem(ns) (especificar):____________________________

Linfonodos Regionais:

  • Sem linfonodos (linfonodos não enviados ou linfonodos não encontrados)
  • Número de linfonodos envolvidos por neoplasia:___________________
  • Número não pode ser determinado (explicação):_________________
  • Número de linfonodos examinados: ____________________________
  • Número não pode ser determinado (explicação):_________________

VI. Estadiamento histopatológico:

Tumor primário (pT):

  • pTx: evidência de tumor primário não conhecida
  • pT0: sem evidência de tumor primário
  • pT1: tumor(es) intraocular(es) sem invasão local, com invasão focal da coróide OU invasão pré- ou intra-laminar da cabeça do nervo óptico.
  • pT2: tumor(es) intraocular(es) com invasão local
    • pT2a: tumor(es) intraocular(es) com invasão focal da coróide E invasão pré- ou intra-laminar da cabeça do nervo óptico.
    • pT2b: tumor(es) intraocular(es) com invasão do estroma da íris e/ou do trabeculado e/ou canal de Schlemm
  • pT3: tumor(es) intraocular(es) com invasão local significativa
    • pT3a: invasão massiva da coróide (˃ 3 mm de diâmetro, ou múltiplos focos de invasão da coróide totalizando ˃ 3 mm, ou qualquer diâmetro com envolvimento da espessura total da coróide (“full thickness”)
    • pT3b: invasão retrolaminar da cabeça do nervo óptico sem envolvimento da secção final do nervo óptico
    • pT3c: qualquer invasão parcial da esclera, até ao máximo 2/3 interiores
    • ( ) pT3d: invasão da esclera no seu 1/3 externo e/ou invasão dentro ou ao redor de canais emissários
  • pT4: evidência de tumor extraocular: presença de tumor na secção final do nervo óptico, tumor nos espaços meníngeos ao redor do nervo óptico, invasão de toda a espessura da esclera com invasão da episclera, invasão de tecido adiposo adjacente, musculo extraocular, osso, conjuntiva ou pálpebra

Linfonodos regionais (pN)

  • pNx: linfonodos regionais não podem ser avaliados
  • pN0: sem metástase em linfonodo regional
  • pN1: metástase em linfonodo regional ou depósito(s) tumoral discreto(s) na orbita
    • pN1a: metástase em 1 ou mais linfonodos regionais
    • pN1b: sem linfonodos regionais positivos, mas presença de depósito(s) tumoral discreto(s) na orbita não contíguo(s) com o tumor do globo ocular (coróide e corpo ciliar)

+ Outros achados patológicos (selecionar todos os aplicáveis):

+ □ Nenhum identificado

+ □ Calcificação

+ □ Taxa mitótica (número de mitoses por 40 campos de grande aumento utilizado uma objetiva de 40X com uma área de campo de 0,152 mm2): ____

+ □ Presença de apoptose

+ □  Presença de necrose

+ □ Presença de depósitos vasculares basofílicos

+ □  Presença de células inflamatórias

+ □  Presença de descolamento de retina

+ □ Presença de hemorragia (especificar sítio):_______________________

+ □  Presença de Neovascularização

+ □  Outros (especifique): ________________________________________

+ Comentário (s)

Notas

+ Elementos precedidos por este símbolo não são necessários para propósito de acreditação. Estes elementos opcionais podem ser clinicamente importantes, porém até o presente momento, não estão validados ou não são regularmente utilizados na decisão do tratamento dos pacientes.

VII. Notas explanatórias

A. Citologia e Biópsia

A acurácia do diagnóstico clínico do retinoblastoma é extremamente alta. Portanto, raramente o clínico / cirurgião fará uma biopsia ou punção em um olho com suspeita de retinoblastoma devido ao risco de disseminação tumoral. Porém, caso necessária, uma paracentese da câmara anterior pode ser realizada pois ela não está associada a risco de disseminação tumoral

B. Fixação (para enucleação)

É recomendável fixar o globo ocular por 48h com um volume de fixador adequado (ao menos 10:1). O fixativo ideal é a formalina tamponada (formol à 10%). Não é necessário abrir o globo para fixá-lo. Não é necessário injetar fixativo dentro do olho.

C. Estudos adicionais

Estudos genéticos do tumor podem ser requisitados e o tecido tumoral deve ser colhido, em geral, antes da fixação. Identificação de mutação RB1 e alguns outros estudos genéticos podem ser difíceis, atualmente, em tecido fixado em formalina e embebido em parafina.

D. Coleta do tumor para estudos genéticos

Antes de qualquer incisão no globo ocular com retinoblastoma, é imprescindível obter a margem do nervo óptico, para evitar qualquer possibilidade contaminação desta margem.

Muitas vezes, o próprio cirurgião fará a coleta do material genético. Neste caso, ele deve pintar a margem do nervo óptico e ele irá cortar o coto do nervo ótico 2 mm atrás da esclera. Ele deve, então, colocar o coto do nervo óptico (com a verdadeira margem identificada / pintada) em um frasco separado contendo formalina tamponada. O cirurgião fará uma pequena incisão sobre a esclera com a abertura de uma pequena janela até o vítreo. Após a abertura, uma pequena amostra do tumor deve ser removida com a ajuda de uma pinça e uma tesoura.  Após a coleta do material, ele fechará a abertura com 1 ou 2 suturas. O globo ocular deve então ser fixado adequadamente em formalina tamponada por 24h-48h. Notar que algumas as suturas na oftalmologia podem ser muito pequenas e com fios transparentes e quase que imperceptíveis a olho nu. Neste caso, a comunicação com o cirurgião deve ser considerada para possíveis esclarecimentos de dúvidas quanto à localização da incisão.

E. Orientação do globo ocular

Orientar e posicionar o espécime verificando a lateralidade (direito / esquerdo).

A melhor maneira de orientar a peça cirúrgica é posicioná-la com a região posterior (nervo óptico) voltada ao patologista (ver figura 1). Em geral, as estruturas anatômicas encontradas na peça de enucleação são sempre as mesmas. Localizar o nervo óptico, as inserções dos músculos oblíquo superior e inferior e a artéria ciliar longa posterior. A inserção do músculo oblíquo inferior está lateralmente (região temporal) ao nervo óptico e suas fibras seguem em direção à região inferior. Ele não possui tendão e suas fibras musculares inserem-se diretamente na esclera. Outra estrutura anatomia que ajuda a orientação do globo é a artéria ciliar longa posterior, que está localizada no plano horizontal do globo e frequentemente aparece como uma linha azul-acinzentada na esclera em cada lado do nervo ótico. Localizando o músculo oblíquo inferior e a artéria ciliar longa posterior, o patologista é capaz de orientar e posicionar corretamente o globo ocular. Uma peculiaridade é que o local da inserção do musculo oblíquo inferior (principalmente a sua região medial) corresponde ao local da fóvea.

A inserção do músculo oblíquo superior está localizada na porção superior-temporal (lateral) do globo e suas fibras correm em direção medial (nasal). Ele possui tendão e por isso é brilhoso.

Após a orientação, as medidas da peça podem ser realizadas.

Figura 1. Olho Esquerdo, vista posterior. O músculo oblíquo inferior está representado em preto, e sua inserção localiza-se lateralmente ao nervo óptico. A artéria ciliar longa posterior, representada em vermelho, está em plano horizontal, e encontra-se nos dois lados do nervo ótico. As veias vorticosas, representadas em azul, encontram-se obliquamente ao nervo óptico, ao menos uma em cada quadrante.

F. Transiluminação

Antes da secção, a transiluminação é recomendada para localização do tumor. Cortar o globo ocular de maneira apropriada, no plano exato do tumor, é essencial para uma boa visualização da lesão e sua relação com as diversas estruturas oculares. A transiluminação é feita colocando-se um foco de luz através da córnea (ver figura 2). Os patologistas oculares utilizam diferentes tipos de luz para a transiluminação e esta pode ser feita com uma pequena lanterna em um local escuro. A sombra formada no globo iluminado dá o tamanho exato e os limites do tumor intraocular. Com uma caneta, o patologista pode desenhar na esclera indicando a localização da base do tumor para orientação na secção. Com o globo ocular já orientado, pode-se dizer em qual quadrante o tumor está localizado.

Figura 2. Exame de transiluminação. Uma fonte de luz é colocada através da córnea, de preferência em um ambiente escuro, para avaliar a localização do tumor. A sombra produzida indica o local do tumor e pode ser marcado com uma caneta sobre a esclera. A secção do globo ocular devera ser feita sobre o tumor.

G. Secção do globo ocular:

Caso não haja necessidade de coleta do material para estudo genético, o globo deve ser fixado em formol por 24h-48h. Caso a margem do nervo óptico não tenha sido amputada e colocada em um frasco separado pelo cirurgião, esta deve ser feita pelo patologista conforme descrito no item D. Nos casos de retinoblastoma, em geral, o cirurgião vai tentar remover a maior extensão possível de nervo óptico junto ao globo ocular.

O primeiro corte do globo ocular propriamente dito deve ser feito para obter uma secção pupila-nervo óptico com o tumor (secção central). Nesta secção, deve-se obter todas as estruturas do nervo óptico (cabeça do nervo óptico, lâmina cribrosa, nervo ótico pós-laminar) (veja figura 3). Esta será a principal secção para a avaliação de invasão tumoral do nervo óptico. Para que o corte incida exatamente sobre o tumor, deve-se localizar o tumor através da transiluminação (veja item F). Se possível, nesta secção central, evitar o local da incisão feita para a colheita do material genético.

De acordo com a localização do tumor, o globo pode ser seccionado em sentido horizontal ou vertical. Se necessário ele pode ser seccionado obliquamente.

As 2 calotas restantes também devem ser incluídas para estudo histopatológico. Cada uma dessas calotas pode ser seccionada em sentido ântero-posterior em vários fragmentos e colocada em 1 cassete por calota.

Teremos então 4 cassetes: 1) margem do nervo ótico, 2) secção central, 3) calota em vários fragmentos, 4) calota em vários fragmentos.

Para o estudo microscópico, na secção central, deve-se realizar vários níveis histopatológicos (“cortes profundos”) para se tiver uma boa visualização da presença e extensão de infiltração tumoral no nervo óptico e na esclera.  Em centros especializados, é recomendada a realização de 10 a 20 cortes histopatológicos com a distância de 100 a 150 microns entre cada corte. Nas calotas, 3 níveis histopatológicos são geralmente suficientes.

Figura 3. Secção central do globo ocular com retinoblastoma. Idealmente, esta secção deve ser feita em sentido pupila-nervo ótico e deve claramente demonstrar todas as estruturas do nervo ótico.

H.Exame microscópico

Ver também seção G. O nervo ótico deve ser submetido a múltiplos cortes profundos para se avaliar a extensão da infiltração tumoral (figura 4).

Figura 4. Exame microscópico das estruturas do nervo ótico. 1: lâmina cribrosa. 2: Tumor invadindo o nervo ótico em sua porção posterior à lâmina cribrosa.

I. Regras para a classificação

Invasão da coróide: devemos relatar a presença ou ausência de invasão tumoral da coróide. Caso presente, devemos diferenciá-la em invasão coroidal focal ou massiva. É importante ressaltar que em alguns casos, poderemos observar uma invasão coroidal arterfatual (contaminação) durante a coleta do material para estudo genético (ver item D) ou durante a macroscopia.

Invasão arterfatual: em casos onde há a presença de grupos de células tumorais presentes em espaços abertos entre as estruturas intraoculares, em tecidos extraoculares e/ou no espaço subaracnoide, deve-se pensar em invasão artefatual.

Invasão verdadeira da coróide: é definida como a presença de 1 ou mais ninhos sólidos de células tumorais na coróide, com bordas de tipo “pushing”. Notar que a presença de células tumorais embaixo do epitélio pigmentado da retina (RPE), sem ultrapassar a membrana de Bruch, não é considerada invasão de coróide.

Invasão focal coróide: é definida como a presença de 1 ninho sólido de células tumorais < 3 mm de diâmetro máximo (lateral ou espessura).

Invasão maciça da coróide: é definida como a presença de 1 ninho sólido de células tumorais ≥ 3 mm de diâmetro máximo (lateral ou espessura), ou em contato com a esclera em sua região interna.

J. Padrão de crescimento

Padrão endofítico: o tumor cresce da superfície retiniana interna para a cavidade vítrea.

Padrão exofítico: o tumor cresce da superfície retiniana externa para o espaço sub-retiniano, em direção à coróide.

Padrão de crescimento misto significa ter características de padrão endofítico e exofítico.

Tumores de padrão infiltrativo difuso possuem crescimento lateral dentro da retina, não havendo um espessamento muito proeminente.

K. Características histopatológicas do Retinoblastoma:

O Retinoblastoma se encaixa no grupo de tumores de “células redondas e azuis”, e podemos encontrar rosetas de Flexner-Wintersteiner (típico de retinoblastoma) e rosetas de Homer-Wright (características de tumores neuroectodérmicos). Tumores que apresentam muitas rosetas Flexner-Wintersteiner são graduados como moderadamente diferenciados. Alguns tumores apresentam, na sua base, áreas compostas por células com diferenciação tipo-fotoreceptor (“fleurettes”) ou diferenciação neural. Estas áreas não apresentam mitoses nem apoptose e são consideradas benignas / pré-malignas, com o nome de Retinocitoma. Em casos de tratamento adjuvante com quimioterapia, a área de retinocitoma pode ser a única a permanecer viável cercada de debris e calcificações (regressão do retinoblastoma pós-quimioterapia). Tumores que não apresentam rosetas nem fleurettes são graduados como pouco diferenciados. Em alguns casos de tumores pouco diferenciados, podemos identificar anaplasia. Alguns raros casos de retinoblastoma unilateral, o tumor apresenta um padrão celular frouxo e núcleos arredondados com múltiplos nucléolos. Essas características são indicativas de amplificação MYCN e alelos RB1 normais. Caracteristicamente, o retinoblastoma apresenta necrose e calcificações distróficas. Os tumores pequenos e iniciais, em geral, são delimitados pelos limites da retina (membrana de Bruch e membrana limitante interna). À medida que os tumores crescem, eles invadem o vítreo, espaço sub-retiniano, coróide, nervo óptico ou segmento anterior (íris, trabeculado ou canal de Schlemm).

L. Características histopatológicas com valor prognóstico:

Outras características histopatológicas com valor prognóstico (sobrevida) incluem: invasão do nervo ótico – particularmente se o tumor está presente na margem cirúrgica (fator mais importante), invasão da esclera, invasão da coróide, tamanho tumoral, grau de diferenciação, envolvimento do segmento anterior, padrão de crescimento, disseminação no vítreo, presença de vasos tumorais basofílicos. Estas características não devem ser confundidas com a classificação de Reese-Ellsworth que está relacionada a resultados relacionados à visão, e não sobrevida.

M. Estadiamento Patológico:

Por convenção do AJCC/UICC (“American Joint Committee on Cancer” / “International Union Againt Cancer”), a designação “T” se refere a um tumor primário que não tenha sido tratado previamente. O símbolo “p” se refere a classificação patológica do TNM (e não à classificação clínica), e está baseada no exame macroscópico e microscópico. pT se refere à ressecção do tumor primário ou uma biopsia adequada para avaliar a maior categoria pT. pN se refere a adequada remoção de linfonodos para a avaliação de metástases. pM se refere ao exame microscópico de lesões à distância.

-O sufixo “m” indica a presença de vários tumores primários em um único sítio e é registada em parênteses: pT(m)NM.

-O prefixo “y” indica os casos em que a classificação é feita durante ou após uma terapia inicial multimodal (quimioterapia e/ou radioterapia neoadjuvante).  O ypTNM se refere à extensão do tumor presente no ato do exame patológico, e não a uma estimativa do tumor antes do tratamento.

-O prefixo “r” indica um tumor recorrente quando estadiado após um intervalo livre de doença.

-O prefixo “a” designa estadiamento determinado na autópsia.

Tumor residual (R): significa tumor restante em um paciente após uma terapia com finalidade curativa (ex. ressecção cirúrgica).

-RX: A presença de tumor residual não pode ser avaliada

-R0: Ausência de tumor residual

-R1: Tumor residual microscópico

-R2: Tumor residual macroscópico

N. Invasão linfovascular (LVI):

LVI inclui invasão linfática, invasão vascular venosa ou invasão linfovascular. Por convenção do AJCC/UICC, a presença de LVI não altera a categoria T, a não ser que a LVI esteja especificamente incluída na definição da categoria T.

VIII. Bibliografia

AJCC/TNM Cancer Staging Manual 7th Edition.

AJCC/TNM Cancer Staging Manual 8th Edition.

Kopelman JE, McLean IW. Multivariate analysis of risk factors for metastasis in retinoblastoma treated by enucleation. Ophthalmology. 1987;94:371-377.

Protocol for the Examination of Specimens From Patients With Retinoblastoma.

Grossniklaus HE, Kivëla T, Harbour JW, Finger P.  College of American Pathologists Protocol 2011.

Yanoff MF, Fine BS. Ocular Pathology. A Text and Atlas. 3rd ed. Philadelphia, Pa: JB Lippincott Co; 1989:684-694.

Zimmerman LE. Retinoblastoma and retinocytoma. In: Spencer WH, ed.

Ophthalmic Pathology. An Atlas and Textbook. 3rd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1986:1292-1351.

 

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