LINFOMA DE HODGKIN (LH) | Sociedade Brasileira de Patologia

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Marianne de Castro Gonçalves, Aline Ueda, Maria Claudia Nogueira Zerbini

I. Introdução

Indicações de uso do protocolo:

Este protocolo se aplica a Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) e Linfoma de Hodgkin predominância linfocitária nodular (LH-PLN) – OMS 2022/ Linfoma de células B, predominância linfocitária nodular (LB-PLN) – ICC 2022, envolvendo mediastino, linfonodo, baço, medula óssea e qualquer outro local anatômico. No item VIII, você encontrara comentários e explicações pertinentes a alguns dos itens do protocolo, que serão referidos entre parênteses.

II. Código de topografia

M9650/3 – Linfoma de Hodgkin clássico, SOE;

M9663/3 – Linfoma de Hodgkin clássico, esclerose nodular; M9652/3 – Linfoma de Hodgkin clássico, celularidade mista; M9651/3 – Linfoma de Hodgkin clássico, rico em linfócitos; M9653/3 – Linfoma de Hodgkin clássico, depleção linfocitária; M9657/3 – Linfoma de Hodgkin predominância linfocitária nodular

III. Identificação

Nome do paciente:

Idade: Sexo:

Médico requisitante:________________________

Telefone de contato: (__) ____________________

IV. Informações clínicas/radiológicas

– Resumo clínico

_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
____________________________________________________

– Propósito da biópsia

Biópsia diagnóstica
Avaliação de possível recorrência
Ignorado

– Sítio de biópsia escolhido com base em avaliação radiológica prévia e PET-CT (representação de lesão clinicamente relevante – mais volumosa/ captante)?

Sim
Não
Ignorado

– O local foi previamente submetido a outro procedimento?

Sim, punção aspirativa por agulha fina
Sim, biópsia por agulha grossa
Sim, biópsia cirúrgica
Não

– Tempo de duração da doença ____________ meses ou anos

– Distribuição da doença (selecione os itens que se aplicam)

1 única região nodal ou órgão linfoide (timo, baço)
<= 2 regiões nodais ou órgãos linfoides (timo, baço)
<= 3 regiões nodais ou órgãos linfoides (timo, baço)
> 3 regiões nodais ou órgãos linfoides (timo, baço)
Massa mediastinal > 10 cm (bulky)
Adenopatia > 10 cm
Acometimento extra nodal (medula óssea, fígado, pulmão, entre outros)
- Especificar – ____________________

– Avaliação laboratorial (selecione os itens que se aplicam)

Albumina <4 g/dL
Hemoglobina <10,5 g/dL
Leucocitose >= 15.000/mm3
Linfopenia (contagem de linfócitos <8% da contagem de glóbulos brancos e/ou contagem de linfócitos <600/mm³)
VHS >= 30 mm/h
VHS >= 50 mm/h
Sintomas constitucionais (sintomas B) – febre, sudorese noturna, perda de peso
Outros sintomas – intolerância ao álcool, prurido, fadiga

– Antecedentes possivelmente relacionados à patogênese de linfomas (selecione os itens que se aplicam)

Infecção pelo HIV
Infecção pelo EBV
Infecção pelo HTLV-1/2
Infecção pelo HHV8
Infecção pelo Helicobacter pylori
Infecção pelo HCV
Doença autoimune
Imunodeficiência/ imunodesregulação (incluindo iatrogênica)
Outros (especificar) _____________________________________
Ignorado

– Quando da análise de possível recorrência

Tempo de doença __________ meses
Tempo livre de doença __________meses
Ignorado

– Terapia utilizada

Radioterapia
Quimioterapia
Imunoterapia
Ignorado

– Diagnóstico prévio – quando da análise da recorrência

Linfoma de Hodgkin Predominância Linfocitária Nodular (LH-PLN) – OMS 2022/ Linfoma de células B, predominância linfocitária nodular (LB-PLN) – ICC 2022
Linfoma de Hodgkin clássico (LHC)
Status do EBV no tumor

EBV positivo

EBV negativo

Ignorado

V. Exame macroscópico

– Procedimento realizado:

Biópsia excisional cirúrgica
- Linfonodo único
- Múltiplos linfonodos

Biópsia incisional cirúrgica
Biópsia por agulha grossa (core biopsy)

– Estudos especiais

Microbiológico
Citometria de fluxo (imunofenotipagem)
Estudo molecular (especificar)_________________________
Outro (especificar)__________________________________

– Condições pré-analíticas – amostra recebida (selecione os itens que se aplicam):

Intacta
Previamente clivada/ fragmentada
A fresco
Em fixador (especificar)_______________________________
Revisão de material externo – especificação ______________

– Lateralidade:

Direita
Esquerda
Não se aplica

– Localização do tumor:

Especificar ______________________________________________

– Focalidade:

Quando mais de um linfonodo for enviado, anotar topografia e número de linfonodos acometidos pelo linfoma

– Aspectos do tumor:

Consistência

Amolecida
Elástica
Fibrosa
Pétrea

Superfície externa

Regular/ intacta
Irregular
Fibrosa
Pétrea

Superfície de corte

Lisa
Nodular
Fibrosa
Hemorrágica
Necrótica

Coloração

Homogênea
Heterogênea
Descrever_____________________________________________

Material congelado

Sim
Não

Preparado citológico

Sim
Não

Documentação fotográfica

Sim
Não

– Tamanho do tumor/ linfonodo: _ x _ x _ cm

– No caso de biópsia por agulha grossa:

Número de fragmentos: _____

Comprimento do(s) fragmento(s): __cm

– Extensão macroscópica do tumor

Restrito ao linfonodo
Com acometimento perinodal
Não avaliável

– Margens cirúrgicas (relatar orientação por fios e cores utilizadas, se aplicável)

Não se aplica

VI. Exame microscópico

– Tipo histológico (OMS/ ICC) – ( VIII, 3):

Linfoma de Hodgkin clássico (LHC)
- Esclerose nodular (LHC-EN)
- Celularidade mista (LHC-CM)
- Rico em linfócitos (LHC-RL)
- Depleção linfocitária (LHC-DL) – fibrose difusa ou reticular
- Linfoma de Hodgkin clássico, inclassificável (LHC-I)

Linfoma de Hodgkin, predominância linfocitária nodular (LH-PLN) – OMS 2022/ Linfoma de células B, predominância linfocitária nodular (LB-PLN) – ICC 2022 – Padrões imunoarquiteturais segundo Fan e col.:
- A – Clássico – nodular, rico em células B
- B – Serpiginoso
- C – Células L&P extranodulares proeminentes
- D – Nodular rico em células T
- E – Difuso (LGCB-RTH-símile) *
- F – Difuso em saca-bocado, rico em células B

* Linfoma de grandes células B, rico em células T e histiócitos

– Graduação histológica (reconhecida pela ICC):

Linfoma de células B, predominância linfocitária nodular (LB-PLN) – ICC 2022
- Grau 1 (padrões de Fan A, B e C)
- Grau 2 (padrões de Fan D, E e F)

– Extensão microscópica do tumor:

Restrito ao linfonodo/ órgão acometido
Infiltra tecidos adjacentes

– Invasão angiolinfática:

Não se aplica

– Invasão perineural (se aplicável):

Não se aplica

– Infiltrado inflamatório no estroma tumoral (R: raros; P: pequena quantidade; M: moderada quantidade; N: numerosos):

Linfócitos
Plasmócitos
Histiócitos
Neutrófilos
Eosinófilos
Granulomas
Células estromais (mastócitos, células reticulares, fibroblastos)

– Avaliação da resposta à terapia neoadjuvante:

Não se aplica

– Margens cirúrgicas:

Não se aplica

– Linfonodos regionais:

Número de linfonodos avaliados/ acometidos

– Lesão precursora associada e extensão (se aplicável)

Não se aplica

– Achados patológicos adicionais

Células neoplásicas (A: ausentes; R: raras; P: pequena quantidade;

M: moderada quantidade; N: numerosos)

Células L&P
Clássicas
Mononucleadas
Mumificadas
Bizarras
Lacunares

Distribuição das células neoplásicas

Sinusal
Cortical
Interfolicular
Difusa
No centro dos nódulos
Irregular

Cápsula

Normal
Espessada
Espessada com septos
Infiltrada

Padrão arquitetural do Linfonodo

Preservado
Parcialmente alterado
Totalmente alterado

Arranjo da proliferação celular

Difusa
Esboço nodular
Nodular
Nodular e difusa
Imprecisa

Fibrose

Ausente
Traves finas e incompletas
Traves completas delimitando nódulos
Traves irregulares
Fibrose intersticial

Vascularização

Pouco evidente
Muito evidente

Necrose

Ausente
Pequenos focos
Áreas extensas

Alterações reativas associadas

Transformação progressiva dos centros germinativos*
Outros (especifique) ___________________________________

* Embora não seja considerada uma condição pré-maligna, pode ser vista em associação com linfoma prévio, concomitante ou subsequente em uma pequena porção de pacientes; particularmente em associação com Linfoma de Hodgkin predominância linfocitária nodular/ Linfoma de células B, predominância linfocitária nodular.

– Estadiamento anatomopatológico (Lugano):_________ (VIII.6)

Linfonodos e órgãos linfoides (baço, timo)

Positivos – número e distribuição
Negativos
Não avaliados

Medula óssea

Positiva (% do fragmento acometida)
Negativa
Não avaliada

Fígado

Positivo
Negativo
Não avaliado

Outras topografias (especificar): ______________________________

– Notas /comentários relacionados ao relatório (se aplicável): ________________________________________________________

– Técnica imuno-histoquímica (VIII, 4):

Sugestão de painel inicial mínimo para triagem, podendo ser complementado a depender dos diagnósticos diferenciais que devam ser excluídos.

Os seguintes marcadores devem ser utilizados, mencionando-se no resultado se a positividade é nas células neoplásicas ou nas células de fundo: CD20, CD3, CD15, CD30, PAX5, ALK-1, EBV-LMP1, EBV-EBNA2, EBV-EBER (ISH), CD79A, CD45, OCT2, BOB1, CD57, PD-1, CD23, CD21, MUM1, EMA (em negrito os essenciais).

VII. Biomarcadores (se aplicável)

Embora a testagem de PD-L1 não seja necessária para decisão terapêutica, estudos sugerem que a expressão tem valor preditivo e prognóstico (VIII, 5)

PD-L1 – quando avaliado por imuno-histoquímica, estimar a porcentagem de células neoplásicas positivas.

VIII. Definições e Considerações

Comentário 1 – Roteiro para processamento do linfonodo

Preferencialmente, o linfonodo (LN) deve ser retirado por inteiro e enviado imediatamente a fresco para o patologista, evitando-se o pinçamento. Embora o tamanho não esteja correlacionado com o envolvimento por neoplasia, se houver LN de vários tamanhos, possíveis de serem retirados, o maior deve ter a preferência, bem como aquele de maior atividade metabólica pelo exame de PET-TC. Ao transportar o LN para o serviço de patologia, deve-se ter o cuidado de não o ressecar (como ocorre se ele for colocado em gaze). Se o LN for pequeno (< 1 cm), pode ser cortado no maior eixo. Se for maior, secções transversais de 2 a 3 mm de espessura podem ser feitas para o estudo histológico, entre outros. Essas secções devem ser feitas com lâmina afiada e estéril, para evitar contaminações para os estudos microbiológicos e de biologia molecular.

Preparados citológicos (imprints) devem ser feitos e processados de duas maneiras: (1) rapidamente secos ao ar; (2) fixados imediatamente em álcool a 95°. Os primeiros podem ser corados com coloração de Giemsa ou de Leishman. Os fixados em álcool podem ser corados com H&E.

Quando a suspeita de processo infeccioso for predominante, fragmentos estéreis devem ser enviados em meios de cultura adequados para estudos microbiológicos.

Pode-se optar pela coleta de um fragmento no momento da obtenção da biópsia, com acondicionamento em meio RPMI e envio imediato ao laboratório de análises clínicas para exame de imunofenotipagem por citometria de fluxo, quando disponível. Embora esse exame raramente seja útil no Linfoma de Hodgkin, pode auxiliar em alguns diagnósticos diferenciais mais difíceis, como nos Linfomas de células T.

O fixador universal, a formalina a 10% de boa qualidade, tamponada, por no máximo 24 horas, resolve a maior parte dos problemas diagnósticos: coloração H&E, colorações especiais, boa parte dos marcadores imuno-histoquímicos e para a pesquisa do EBER/EBV pela hibridação in situ cromogênica, bem como hibridização in situ fluorescente (FISH) e testes moleculares. É importante ressaltar que cada laboratório deve ter um protocolo por escrito de processamento dos espécimes, que possa ser seguido de forma padronizada. Além disso, a identificação precisa de todos os fragmentos é essencial.

Deve ser ressaltado, que no caso do linfoma de Hodgkin, o diagnóstico anatomopatológico é fundamentado na morfologia ao H&E e na confirmação com a técnica imuno-histoquímica. Os exames moleculares (FISH, determinação de clonalidade, painéis moleculares amplos) não são de utilidade, a não ser em raras situações de diagnóstico diferencial com linfomas não Hodgkin, nas quais esses exames possam eventualmente trazer alguma informação útil.

Comentário 2 – Considerações com amostras limitadas (PAAF e biópsias por agulha grossa)

Nas últimas décadas, observou-se um aumento expressivo no uso de técnicas menos invasivas para o diagnóstico de linfomas. Esse fenômeno é impulsionado pelo conceito de medicina personalizada que prioriza o procedimento mínimo eficaz e com baixa morbidade e alta tolerabilidade para o paciente. Dentre os fatores que sustentam essa tendência, destacam-se o menor custo, a maior rapidez na execução e o avanço das tecnologias de imagem, que conferem maior segurança e permitem o acesso a sítios profundos.

Dentre os métodos pouco invasivos destacam-se a punção aspirativa por agulha fina (PAAF) e a biópsia por agulha grossa (BA).

Deve-se lembrar que a PAAF não é recomendada para o diagnóstico inicial de linfomas por fornecer apenas amostras citológicas, o que impossibilita a avaliação do padrão arquitetural do tecido, tornando inviável o diagnóstico adequado de diversas entidades. Sua utilização como ferramenta diagnóstica primária é desaconselhada pela incapacidade de permitir uma subclassificação definitiva e segura das neoplasias hematolinfoides, devendo limitar-se aos casos cujo objetivo seja o de afastar uma metástase ou processos infecciosos, particularmente os granulomatosos como fungos e tuberculose.

A BA supera as limitações da PAAF ao permitir a análise integrada da identificação celular, arquitetura tecidual e expressão imuno-histoquímica, o que garante uma capacidade diagnóstica satisfatória e a possibilidade de subclassificação correta das neoplasias hematolinfoides. No caso específico dos linfomas de Hodgkin, embora o diagnóstico possa ser feito adequadamente por meio de BA na maior parte dos casos, o método apresenta algumas limitações críticas devido à natureza heterogênea e polimórfica dessa doença, caracterizada pela escassez de células neoplásicas em meio a um denso fundo inflamatório e fibrose. Essas características levam a maiores índices de biópsias não satisfatórias. Diante dessas restrições, havendo suspeita clínica de linfoma de Hodgkin, deve-se priorizar a coleta de um maior número de fragmentos ou considerar a realização de uma biópsia cirúrgica como abordagem inicial para garantir a precisão diagnóstica.

Para otimizar o manejo do material obtido por BA e garantir a máxima acurácia diagnóstica, é fundamental adotar uma abordagem integrada que envolva desde a técnica de coleta até o processamento laboratorial. As principais estratégias de otimização incluem:

Padronização da coleta: Recomenda-se a obtenção de 3 a 5 fragmentos de tecido, com o uso de agulhas de maior calibre (como as de 14 gauge) sempre que possível, para garantir volume suficiente para análises histológicas e complementares.
Avaliação intraprocedimento: A presença de um patologista durante o procedimento para realizar a avaliação da adequabilidade da amostra (por meio de esfregaços citológicos) ajuda a assegurar que o material coletado seja representativo da lesão.
Triagem para Citometria de Fluxo (IFT CMF): Embora muitas vezes não seja útil especificamente em casos de linfoma de Hodgkin, ajuda na exclusão de outros linfomas que entram no diagnóstico diferencial, como linfomas de células T.
Otimização do processamento histológico: No laboratório, a separação da amostra em mais de um bloco de parafina é uma técnica que evita o desgaste excessivo do tecido durante os cortes, preservando material para exames futuros.
Integração Multidisciplinar: Correlação estreita com dados clínicos e radiológicos.

Comentário 3 – Classificação da OMS e ICC para os Linfomas de Hodgkin

Os linfomas de Hodgkin (LH) são classificados, segundo a OMS (2022) e ICC (2022), em:

Linfoma de Hodgkin, predominância linfocitária nodular (LH-PLN) – OMS 2022 / Linfoma de células B, predominância linfocitária nodular (LB-PLN) – ICC 2022.

A ICC, 2022 optou por uma nova terminologia para os LH-PLN, com base em grandes diferenças biológicas e clínicas quando comparados ao LHC e com a relação próxima com o LGCB-RTH. Assim sendo, o nome escolhido foi Linfoma de células B, predominância linfocitária nodular (LB-PLN).

Critérios essenciais: arquitetura nodular, pelo menos focalmente; células tumorais L&P: células grandes dispersas, com núcleos multilobados, cromatina vesicular e um ou mais nucléolos evidentes; imunofenótipo: positividade uniforme para vários antígenos de células B (geralmente CD20-positivo); microambiente imunológico: muitos pequenos linfócitos, histiócitos e células dendríticas foliculares; sem eosinófilos.

A OMS 2022 recomenda a notificação no laudo do padrão imunoarquitetural do LH-PLN, segundo Fan Z et al, 2003

Padrão immunoarquitetural:

A: Clássico – nodular, rico em células B

B: Serpiginoso

C: Células L&P extranodulares proeminentes

D: Nodular rico em células T

E: Difuso (LGCB-RTH-símile)

F: Difuso em saca-bocado, rico em células B

Essa recomendação baseia-se no fato dos padrões C, D, E e F (padrões histopatológicos “variantes” de crescimento) estarem associados mais frequentemente a doença avançada e a maior probabilidade de recorrência quando comparados ao LH-PLN dos padrões A e B (padrões histopatológicos de crescimento típico, ricos em células B).

A ICC também recomenta recomenda a notificação no laudo do padrão imunoarquitetural do LH-PLN, segundo Fan Z et al, 2003. Para a ICC 2022, os padrões típicos são os padrões A, B e C (grau 1) – ao contrário da OMS que só considera A e B como típicos), e os padrões variantes são os D, E e F (grau 2). Pacientes dentro do grau 2 geralmente apresentam perda de padrão nodular bem formado e aumento da infiltração por células T, com redução de pequenas células B de fundo. Pacientes com histologia grau 2 podem justificar adotar-se protocolo de tratamento utilizado para LDGCB, mas características clínicas devem influenciar essas decisões.

LH clássico (LHC).

Critérios essenciais: apresentação primária nodal ou mediastinal; Células RS e suas variantes em um microambiente reativo composto por proporções variadas de pequenos linfócitos, eosinófilos, histiócitos, plasmócitos e neutrófilos; imunofenótipo das células RS: CD30+, PAX5+ (fraco a moderado), CD20−/fraco/heterogêneo.

Subtipos histológicos:

Esclerose nodular

Celularidade mista

Rico em linfócitos

Depleção linfocitária (fibrose difusa ou reticular).

Embora esses quatro subtipos de LHC sejam reconhecidos — esclerose nodular, rico em linfócitos, celularidade mista e depleção linfocitária — não é obrigatório relatar esses subtipos quando não for possível subclassificar (por exemplo, no contexto de amostras limitadas), pois há relevância prognóstica limitada para essa subclassificação com os tratamentos modernos.

Historicamente era realizada a graduação do LHC, esclerose nodular, porém agora essa graduação é considerada obsoleta, não apresentando significado clínico.

Dois padrões de LHC do tipo depleção linfocitária podem ser observados: um com lençóis de células HRS (reticular) e outro com fibrose difusa e abundantes histiócitos (fibrose difusa).

Comentário 4 – Achados imuno-histoquímicos

Atualmente, é muito importante a confirmação do diagnóstico de LH por exame imuno-histoquímico. Primeiramente, é relevante diferenciar os LH clássicos da predominância linfocitária nodular, pois esta apresenta comportamento biológico particular. Também é importante diferenciar os LH dos linfomas não Hodgkin (LNH) e, mais raramente, de metástases de carcinomas ou melanomas. Praticamente todos os LH são originários de células linfoides B foliculares (raríssimos casos T). Existe clara distinção entre os LH, predominância linfocitária nodular e os LH clássicos. Os primeiros apresentam células neoplásicas (L&P) positivas para CD45, CD20, frequentemente para EMA, enquanto são negativas para CD15, CD30 e vírus Epstein-Barr (EBV), seja por imuno-histoquímica (anticorpo anti-LMP1) ou por hibridização in situ (sonda de oligonucleotídeo EBER). Os pequenos linfócitos infiltrantes são, na maioria, de imunofenótipo B.

Os LH clássicos apresentam o seguinte perfil de reatividade nas células neoplásicas (Hodgkin e Reed-Sternberg):

CD30: por definição, deve ser positivo nas células neoplásicas do LH clássicos. Artefatos técnicos podem ser responsáveis por sua não expressão. Deve-se lembrar de que o CD30 não é um marcador específico de linhagem ou da neoplasia, podendo ser expresso em imunoblastos B ou T em processos reativos, no LNH de grandes células anaplásicas (menos frequentemente, em outros LNH) e no carcinoma embrionário, entre outros.
CD15: a literatura refere positividade deste marcador em cerca de 75% dos LH clássicos. Na experiência dos autores, esta frequência é um pouco mais baixa (58%), o que pode indicar artefato técnico ou variação geográfica. Este marcador também não é específico, sendo expresso em células mieloides normais e neoplásicas e em adenocarcinomas de vários sítios.
CD45 e EMA: raramente são expressos nas células neoplásicas do LH clássico. A utilização do CD45 em um painel para confirmação de LH clássico é util, mas sua interpretação deve ser cautelosa, pois quando há células neoplásicas esparsas, linfócitos que formam rosetas em torno dessas células são positivos para CD45, dificultando a avaliação da real reatividade na célula neoplásica.
CD20 e outros marcadores linfoides B: embora os LH clássicos sejam neoplasias linfoides B, não costumam expressar estes marcadores. Podem ser positivos nas células H-RS em porcentagens variadas de casos, segundo a literatura. Na experiência dos autores, essa expressão geralmente é heterogênea, e ocorre em intensidades variadas nas células neoplásicas de um mesmo caso. Nos casos em que essa expressão é mais pronunciada, há dificuldade em se diferenciar o LH clássico, tanto dos LH -PLN quanto dos LNH de grandes células B, especialmente da variante rica em linfócitos T/histiócitos e do Linfoma difuso de grandes células B, EBV positivo. A avaliação do painel como um todo pode ser útil na interpretação do caso. O CD20 também é útil na detecção de nódulos, em particular nas lesões que parecem difusas no H&E.
CD3 e outros marcadores linfoides T: raramente são positivos nas células H-RS. Este marcador é útil para identificar a formação de rosetas de células T em torno das células L&P do LH-PLN. Nos LHC, a maioria dos linfócitos reativos é de imunofenótipo T. Constituem uma exceção os LHC ricos em linfócitos, que apresentam números linfócitos B infiltrantes, simulando um LH-PLN; no entanto, os LH clássicos são CD15 e CD30 positivos.
LMP1/EBV: a detecção do EBV nas células neoplásicas dos LH clássicos é descrita na literatura como sendo da ordem de 30 a 50%. No Brasil, foi detectado EBV (por imuno-histoquímica e/ou hibridização in situ) em 64% dos casos. Esse achado ajuda a diferenciar os LHC dos LH-PLN e dos LNH de grandes células B ou anaplásicos que costumam ser negativos. Outros marcadores podem ser incluídos em um painel diagnóstico, dependendo dos diferenciais:

– Com Linfoma não Hodgkin de grandes células anaplásicas: ALK-1, PAX5.

– Com proliferações linfoides e linfomas B associados à imunodeficiência e imunodesregulação: PAX5, OCT-2, BOB-1, CD79a, EBV-EBNA2.

– Com neoplasias não hematológicas (na forma sincicial do LH): pancitoqueratinas (carcinomas), proteína S100, HMB45 e melan-A (melanoma).

PAX5: é um fator de transcrição expresso nas células B desde as fases precoces de sua diferenciação ainda na medula óssea. Tem sido acrescentado no painel para o diagnóstico do LHC, pois apresenta padrão de expressão nuclear característico de fraca intensidade, quando comparado ao linfócito B reativo. Auxilia também no diagnóstico diferencial com o LNH de grandes células anaplásicas, particularmente nos casos em que o CD15 for negativo. Convém ressaltar que no LH-PLN, o PAX5 também mostra positividade nuclear de fraca intensidade, não sendo útil para diferenciá-lo do LH clássico. Nas proliferações linfoides e linfomas B associados à imunodeficiência e imunodesregulação, costuma ser positivo em forte intensidade.
OCT-2 e BOB-1: são fatores de transcrição de células B geralmente expressos nas células L&P do LH-PLN e nas proliferações linfoides e linfomas B associados à imunodeficiência e imunodesregulação, sendo negativos nas células H-RS da forma clássica.
CD79a: marcador de células B geralmente expresso nas células L&P do LH-PLN e nas proliferações linfoides e linfomas B associados à imunodeficiência e imunodesregulação, e negativos nas células H-RS da forma clássica.
EBV-EBNA2: a positividade para EBNA2 favorece fortemente proliferações linfoides e linfomas B associados à imunodeficiência e imunodesregulação, e praticamente exclui LHC.

No LH predominância linfocitária nodular, o imunofenótipo das células neoplásicas, designadas como células L&P, é:

CD20+/PAX5+/OCT2+/BOB1+/CD30-/CD15-. A expressão de EMA e IgD é variável. O EBV (LMP1 e EBER) é em geral negativo nesse subtipo histológico.
CD57 e PD-1: a maioria das células L&P é envolta por uma roseta de células CD3 positivas expressando CD57 e PD-1
CD21/CD23/CD35: são muito úteis para marcar a trama de células foliculares dendríticas com arranjo nodular ressaltando a presença dos folículos linfoides. Para lesões que aparecem totalmente difusas ao H&E, a imunomarcação com um desses 3 anticorpos é necessária para detectar a presença das células L&P em associação com células B pequenas e estruturas foliculares residuais. A detecção de uma de tais áreas é suficiente para excluir o diagnóstico de LGCB-RTH.

Comentário 5 – Biomarcadores

O linfoma de Hodgkin (LHc) é uma neoplasia linfoide de células B, cujas células tumorais H-RS são escassas (menos de 1%), estando dispersas em um microambiente tumoral inflamatório constituído por linfócitos B, linfócitos T, granulócitos, eosinófilos e células estromais. A evasão imune é central na fisiopatologia da doença, sendo o PD-L1 (programmed death-ligand 1 / ligante de morte programada 1) um biomarcador diagnóstico e terapêutico.

A superexpressão de PD-L1 nas células H-RS é frequentemente relacionada a alterações genéticas específicas no locus 9p24.1 (amplificações, ganho de número de cópias e polissomia) que abriga os genes CD274 (PD-L1) e PDCD1LG2 (PD-L2), além do gene JAK2 (Via JAK2), cuja atividade aumentada induz ainda mais a transcrição dos ligantes de PD-1.

Além das células H-RS, a expressão de PD-L1 pode ser observada em macrófagos intratumorais ao redor das células H-RS, contribuindo para o esgotamento dos linfócitos T infiltrantes de tumor (TILs) PD-1 positivos.

A presença de EBV está relacionada a maior expressão de PD-L1 nas células H-RS e nos macrófagos, exacerbando o fenótipo de escape imune.

A alta expressão de PD-L1 está associada a resposta clínica favorável ao uso de inibidores de checkpoint (como o Pembrolizumabe e Nivolumabe). Estes têm papel já estabelecido em pacientes recaídos / refratários, mas estudos recentes apontam para uso de Nivolumabe em primeira linha em combinação com quimioterapia em pacientes com estadio avançado.

Devido a expressão quase que universal de PD-L1 no LH e sua alta taxa de resposta aos inibidores de checkpoint, não há necessidade da testagem e quantificação do escore de PD-L1. Por isso, não há na literatura, até o momento, uma padronização de laudo. É sugerido, entretanto, que, ao reportar a positividade de PD-L1 seja quantificado a positividade nas células H-RS e a quantidade nas células inflamatórias do microambiente, sobretudo dos macrófagos. Vale ressaltar que a positividade é moderada a forte, em padrão membrana.

Comentário 6 – Estadio dos linfomas

O estádio de todos os linfomas obedece a classificação de Lugano (derivado da classificação de Ann Arbour, modificado no Encontro de Costwold):

Estádio I: envolvimento de uma única região nodal ou de apenas uma estrutura linfoide tais como o baço, timo, ou anel de Waldeyer.
Estádio II: envolvimento de dois ou mais linfonodos ou regiões nodais do mesmo lado do diafragma. Os linfonodos hilares devem ser considerados “lateralizados” e, quando envolvidos em ambos os lados, constituem doença em estádio II. Para fins de definição do número de regiões anatômicas, toda doença nodal dentro do mediastino é considerada uma única região linfonodal, e o envolvimento hilar constitui um local adicional de envolvimento. O número de regiões anatômicas deve ser indicado na forma subscrita (exemplo, II-3).
Estádio III: envolvimento de linfonodos ou regiões nodais dos dois lados do diafragma. III-1 é usado para envolvimento do Baço ou linfonodos (LNs) do hilo esplênico, celíaco ou portal, e III-2 para o envolvimento dos LNs para-aórticos, ilíacos, inguinais ou mesentéricos.
Estádio IV: doença disseminada, multifocal, envolvendo um ou mais órgãos extranodais, além dos designados como E, com ou sem associação com envolvimento nodal (p. ex., fígado, medula óssea).
E – Refere-se a extensão extranodal contígua que pode ser compreendida dentro do mesmo campo de irradiação para doença nodal em mesma extensão de sítio anatômico. Doença extranodal mais extensa é designada como estádio IV.

– “Bulky”- refere-se a massa nodal única ³10cm ou ³1/3 do diâmetro transtorácico a qualquer nível das vértebras torácicas, conforme determinado pela tomografia computadorizada.

– O subscrito RS é utilizado para designar o estádio no momento da recorrência.

– O estadiamento pode ser clínico e/ou patológico. Esplenectomia, biópsia hepática, biópsia de LN, e/ou biópsia de medula óssea são mandatórios para se estabelecer o estádio patológico. O estádio patológico de um determinado local é registrado pelo subscrito (ex., M=medula óssea, H=fígado, L=pulmão, O=osso, P=pleura e D=pele).

– Além da ideia de extensão da doença, deve-se associar a informação da presença de sintomas:

A: sem sintomas.

B: com sintomas: febre de origem desconhecida acima de 38°C; sudorese noturna profusa, que necessita de troca das roupas de cama; perda inexplicada de mais de 10% do peso nos 6 meses precedentes ao diagnóstico. *

* Nota: O prurido isolado não corresponde ao sintoma B, assim como intolerância ao álcool, fadiga ou períodos isolados e curtos de febre associados com episódios infecciosos.

Comentário 7 – Fatores de prognóstico

O modelo prognóstico utilizado para o LHC na categorização de grupos de baixo e alto riscos é centrado em parâmetros clínicos e laboratoriais, considerados indicativos das alterações moleculares subjacentes. O escore prognóstico internacional (international prognostic score, IPS) foi definido como o número de fatores prognósticos adversos presentes no diagnóstico de pacientes com estádios avançados de LHC. O modelo estatístico final definido pelos autores incorporou sete fatores prognósticos independentes entre si, relacionados à menor sobrevida livre de progressão (SLP). São representados por:

Níveis séricos de albumina menor do que 4 g/dL;
Hemoglobina menor do que 10,5 g/dL;
Leucocitose (contagem de pelo menos 15.000/mm³);
Linfopenia (contagem menor que 600/mm³ e/ou correspondente a menos que 8% do total da série branca), refletindo a reação inflamatória associada e a liberação de citocinas;
Sexo masculino;
Idade maior ou igual a 45 anos;
Estádio IV (de acordo com a classificação de Ann Arbor modificada), refletindo o potencial de disseminação da doença.

O LH-PLN apresenta-se mais frequentemente no estádio I; quando há recidiva, não compromete o prognóstico. A recidiva nos LHC traduz pior prognóstico.

No LHC, estádios I e II, os tipos de celularidade mista e depleção linfocitária eram associados a pior prognóstico. No entanto, há relevância prognóstica limitada para essa subclassificação com os tratamentos modernos.

Atualmente, a avaliação de resposta terapêutica é mensurada através de exame de imagem de PET-CT usando o escore de Deauville.

Comentário 8 – Diagnósticos diferenciais

O diagnóstico diferencial histopatológico do LHC é amplo, e inclui uma variedade de proliferações linfóides B e T reativas e neoplásicas, que se caracterizam por apresentar células RS-símile e fundo inflamatório exuberante.

Entre as condições reativas merece menção a mononucleose infecciosa, caracterizada por uma proliferação exuberante de imunoblastos CD45+/EBV+ com imunofenótipo B e fundo inflamatório com predomínio de células T-CD8+. A apresentação clínica, morfologia e imunofenótipo permitem se estabelecer o diagnóstico diferencial sem dificuldade na maioria das vezes.

Entre os Linfomas serão abordados a seguir as principais entidades a serem consideradas na prática diagnóstica ao se considerar o diagnóstico de LHC, especialmente frente a uma expressão imunofenotípica anômala, ou a uma discrepância na correlação com o quadro clínico.

Linfoma mediastinal de zona cinzenta

Entidade distinta situada biológica e morfologicamente entre o linfoma difuso de grandes células B primário do mediastino (LGCBPM) e o linfoma de Hodgkin clássico, especialmente o subtipo esclerose nodular. A denominação “zona cinzenta” reflete precisamente essa sobreposição de características histológicas, imunofenotípicas e moleculares entre ambas as entidades.

Morfologicamente, observa-se população celular pleomórfica composta por células grandes, frequentemente com aspectos intermediários entre células lacunares de Hodgkin e imunoblastos do PMBL, associadas a graus variáveis de fibrose mediastinal. O imunofenótipo é igualmente intermediário, podendo haver expressão forte de marcadores B, como CD20, CD79a, OCT2 e BOB1, concomitantemente à positividade para CD30, e, em alguns casos, CD15.

O diagnóstico requer integração entre a morfologia, o perfil imuno-fenotípico e o contexto clínico-radiológico, sendo particularmente importante a presença de massa mediastinal anterior. Casos extramediastinais são incomuns e permanecem controversos do ponto de vista classificatório.

Quadro 1: Caracteristicas imunofenotípicas no diagnóstico diferencial entre o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC), o Linfoma mediastinal de zona cinzenta (LMZC) e o Linfoma de grandes células B (tímico) primário do mediastino (LGCBPM):

Marcador	LHC	LMZC	LGCBPM
CD30	Positivo uniforme nas células RS	Heterogêneo nas células RS-símile	Pode ser positivo
CD15	Positivo, pelo menos, em algumas células RS	Usualmente negativo	Usualmente negativo
Marcadores de linhagem B	Perda de expressão de marcadores de linhagem B	Expressão forte e uniforme de CD20 e PAX5, associado a pelo menos, um outro marcador B	Expressão forte e uniforme de CD20, PAX5 e outros marcadores B
EBV (LMP1 ou EBER)

EBV: Epstein-Barr vírus, EBER: pequenos RNAs codificados pelo vírus Epstein-Barr

Linfoma de grandes células anaplásicas

Embora o LHC e o Linfoma de grandes células anaplásicas (LGCA) não apresentem uma interface biológica que caracteriza os Linfomas chamados da zona cinzenta, são entidades que podem apresentar características morfológicas semelhantes, induzindo a equívocos diagnósticos.

Morfologicamente, o LHC caracteriza-se pela presença de células de Hodgkin e Reed-Sternberg dispersas em rico infiltrado inflamatório reacional, composto por pequenos linfócitos, eosinófilos, plasmócitos e histiócitos. Já o ALCL apresenta proliferação mais coesa de células grandes anaplásicas, frequentemente com padrão sinusoidal, abundante citoplasma eosinofílico e núcleos reniformes ou em “ferradura”, conhecidos como hallmark cells.

Quadro 2: Caracteristicas imunofenotípicas no diagnóstico diferencial entre o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC), o Linfoma de grandes células anaplásicas (LGCA):

Marcador	LHC	LGCA
CD20	– (+ em ~10 a 15%)¹	–
PAX5	+²	–
CD3	–	–/+³
CD15	+ (~70 a 80%)	– (Raramente +)
CD30	+	+
EBV (LMP-1 e/ou HIS-EBV)	+ (~30 a 60%)⁴	–
CD43	Raramente +	Frequentemente +
EMA	Raramente +	Frequentemente +
BNH9	Raramente +	Frequentemente +
Grânulos citotóxicos	–	+
CD246/ALK*	–	+ (~60 a 80%)
Análise molecular	Rearranjo de Ig	Rearranjo de RCT

EBV: Epstein-Barr vírus, Ig (gene que codifica a porção variável da cadeia pesada de imunoglobulina, RCT: gene que codifica o receptor de células T

O diagnóstico diferencial entre o LHC e o LGCA-ALK negativo pode ser difícil, sendo a demonstração da linhagem B pela expressão de PAX5 extremamente útil. Em último caso, a definição de linhagem pelos testes moleculares do rearranjo dos genes da cadeia pesada da IG ou ou do receptor da célula T podem ser necessários.

Linfoma de grandes células B rico em células T e histiócitos

O diagnóstico diferencial entre o linfoma de grandes células B rico em linfócitos T/histiócitos (LGCB-RTH) e o linfoma de Hodgkin com predominância linfocitária nodular (LH-PLN) pode ser desafiador devido à sobreposição morfológica e imunofenotípica entre essas entidades. Ambas derivam de células B do centro germinativo e expressam marcadores B, como CD20, CD79a, PAX5, OCT2 e BOB1, além de serem geralmente negativas para CD15 e CD30.

O LH-PLN apresenta arquitetura predominantemente nodular, com células L&P (“popcorn cells”) dispersas em fundo rico em pequenos linfócitos B e redes preservadas de células dendríticas foliculares. Um achado característico é a presença de linfócitos T PD1-positivos formando rosetas ao redor das células L&P. Em contraste, o LGCB-RTH exibe padrão difuso, com raras células B grandes dispersas em abundante infiltrado de linfócitos T e histiócitos, sem formação nodular significativa.

A principal dificuldade diagnóstica ocorre nos casos do padrão E do LH-PLN, nos quais há crescimento difuso e perda parcial da arquitetura nodular, simulando LGCB-RTH. Nesses casos, a demonstração de redes de células dendríticas foliculares e de rosetas de células T PD1+ auxilia na distinção. A diferenciação correta é clinicamente importante, pois o LH-PLN geralmente apresenta comportamento indolente, enquanto o LGCB-RTH possui evolução agressiva semelhante ao linfoma difuso de grandes células B.

Quadro 3: Padrão imunofenotípico diferencial entre os Linfomas de Hodgkin do tipo predominância linfocitária nodular (LH-PLN) e Linfoma de grandes células B rico em células T e histiócitos (LGCB-RTH):

Marcador	LH-PLN	LGCB-RTH
CD20 nas células neoplásicas	+++	+++
BCL-2 nas células neoplásicas	+ (~40%)	Raramente +
Células neoplásicas envoltas em células reticulares dendríticas (CD21 e/ou CD23)	–	+
CD20 nos pequenos linfócitos	–³	+/–²
CD3 nos pequenos linfócitos	+	–/+
Rosetas de linfócitos CD57+	Raramente +	+ (30 a 40%)
CD15	–	–
CD30	–	–
EMA⁴	+	+
EBV	–	–
Pesquisa de rearranjo clonal de Ig nas células neoplásicas	+	+

EBV: Epstein-Barr vírus, Ig: gene que codifica a região variável da cadeia pesada da imunoglobulina

Proliferações linfoides e linfomas associados à imunodeficiência e imunodesregulação

O LHC pode surgir em qualquer cenário de imunodeficiência (primária, HIV, pós-transplante, iatrogênica), sendo reconhecido como uma entidade distinta dentro dos linfomas associados a imunodeficiência/ imunodesregulação (IDD). O problema diagnóstico central reside no fato de que as desordens linfoproliferativas EBV-positivas associadas a IDD podem conter células grandes atípicas semelhantes a Reed-Sternberg em um fundo inflamatório misto, mimetizando morfologicamente o LHC. Lesões Hodgkin-símile também estão associadas à IDD e devem ser distinguidas do LHC, uma vez que as recomendações de manejo e tratamento diferem. O LHC EBV-positivo em contexto de IDD exibe características moleculares distintas do LHC esporádico — incluindo menor carga de mutações somáticas, associações HLA únicas e supressão imune mediada por PD-L1 mais pronunciada. A nomenclatura tripartite recomendada pela OMS 2022 para doenças associadas à IDD — que inclui o diagnóstico histológico, o status de vírus oncogênicos e o cenário clínico de IDD — reflete a complexidade e a necessidade de contextualização clínica para a classificação correta dessas entidades.

Desordem linfoproliferativa polimórfica de células B, EBV positiva

O diagnóstico diferencial entre o LHC EBV-positivo e a desordem linfoproliferativa polimórfica de células B EBV-positiva é um desafio, pois ambas as entidades compartilham sobreposição morfológica significativa — incluindo a presença de células grandes semelhantes a Reed-Sternberg em um fundo inflamatório rico em células reativas. A distinção requer integração de achados clínicos, morfológicos, imunofenotípicos e do padrão de latência do EBV.

Contexto clínico

O cenário clínico é o primeiro passo discriminatório. A desordem linfoproliferativa polimórfica EBV+ ocorre tipicamente em contextos de imunodeficiência ou imunossupressão (pós-transplante, HIV, imunodeficiência primária, imunossupressão iatrogênica) ou em idosos sem imunodeficiência aparente. O LHC EBV+ pode ocorrer em imunocompetentes, embora também possa surgir em contextos de imunodeficiência. A DLP polimórfica EBV+ em idosos apresenta idade de início mais avançada, maior envolvimento extranodal e pior prognóstico.

Morfologia

Ambas as entidades podem apresentar células grandes atípicas em fundo inflamatório misto. Entretanto, a DLP polimórfica exibe um espectro completo de maturação de células B (linfócitos pequenos, imunoblastos, plasmócitos e histiócitos) com apagamento arquitetural, enquanto o LHC apresenta células de HRS clássicas dispersas em fundo inflamatório sem esse espectro completo de maturação. A presença de necrose geográfica é mais frequente na DLP polimórfica, assim como um aumento de linfócitos T citotóxicos no fundo reativo.

Quadro 4: Caracteristicas imunofenotipicas no diagnóstico diferencial entre o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) e e a desordem linfoproliferativa polimórfica de células B EBV positiva (DLP Polimórfica EBV+):

Marcador	LHC	DLP Polimórfica EBV+
CD30	+ (100% das células HRS)	+/-; pode ser positivo em células grandes /imunoblastos
CD15	Geralmente +	–
CD20	– (variável em 20–40% dos casos, expressão parcial)	++/+++
PAX5	+ fraco (mais fraco que linfócitos B de fundo)	++/+++
CD45	–	+
OCT2/BOB1	– ou fraco	+
EBNA2	–	+/-
LMP1	+	+/-

Padrão de latência do EBV

Este é um dos critérios mais úteis. O LHC EBV+ exibe consistentemente latência tipo II (LMP1+, EBNA2 negativo). A DLP polimórfica EBV+ pode apresentar latência tipo II ou tipo III (com expressão de EBNA2), sendo que a positividade para EBNA2 favorece fortemente a DLP polimórfica e praticamente exclui LHC.

Linfoma difuso de grandes células B, EBV positivo

O diagnóstico diferencial entre o linfoma de Hodgkin clássico (LHC) EBV-positivo e o Linfoma difuso de grandes células B, EBV-positivo (LDGCB-EBV) é desafiador devido à sobreposição significativa de características histológicas e imunofenotípicas entre essas entidades. A distinção baseia-se na integração de achados morfológicos, imuno-histoquímicos, padrão de latência do EBV e, em casos difíceis, estudos moleculares complementares.

Morfologia

No LHC, as células neoplásicas de Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS) são tipicamente escassas e dispersas em um fundo inflamatório rico (linfócitos, eosinófilos, histiócitos, plasmócitos). No LDGCB-EBV, as células neoplásicas grandes tendem a se agrupar, formando lençóis difusos, com menor componente inflamatório de fundo. No entanto, a variante polimórfica do LDGCB-EBV pode apresentar células semelhantes a HRS em fundo inflamatório.

Quadro 5: Caracteristicas imunofenotipicas no diagnóstico diferencial entre o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) e o Linfoma difuso de grandes células B-EBV positivo (LDGCB-EBV+):

Marcador	LHC	LDGCB-EBV+
CD20	– (maioria); variável em 20–40% (expressão fraca/parcial)	++/+++
CD45	–	+
CD30	+	+/- ou heterogêneo
CD15	Geralmente +	Geralmente –
PAX5	+ fraco (mais fraco que linfócitos B de fundo)	++/+++
CD79a	–	+
OCT-2/ BOB-1	– ou fraco	++/+++
LMP1	+	+/-
EBNA2	–	+/-

Padrão de latência do EBV

A determinação do padrão de latência por IHQ (LMP1, EBNA2) é útil. O LHC EBVpositivo tipicamente exibe latência tipo II (LMP1+, EBNA2−), enquanto o LDGCB-EBV pode apresentar latência tipo II ou tipo III (LMP1+, EBNA2+). A presença de latência tipo III (EBNA2+) favorece fortemente o diagnóstico de LDGCB-EBV e está associada a imunossenescência.

Estudos moleculares complementares

Estudos recentes demonstram que a análise por FISH do locus 9p24.1 (que inclui PD-L1/PD-L2) pode auxiliar na diferenciação: o LHC apresenta uma frequência significativamente maior de alterações em 9p24.1 comparado ao LDGCB-EBV polimórfico (18%) e monomórfico (5%). Além disso, o perfil de expressão gênica revela enriquecimento de IFNγ com superexpressão de IDO1 em mais da metade dos LDGCB-EBV polimórficos, mas raramente no LHC.

Linfoma nodal de células T-auxiliares foliculares, tipo angioimunoblástico

O linfoma nodal de células T auxiliares foliculares, tipo angioimunoblástico(LTAFN-AI), é uma neoplasia de células T maduras com fenótipo T-helper folicular, caracterizada por doença sistêmica e um infiltrado linfoide polimorfo que envolve os linfonodos, acompanhado por uma proliferação proeminente de vênulas endoteliais altas e células dendríticas foliculares.

Morfologia

O LTAFN-AI caracteriza-se pelo apagamento parcial ou completo da arquitetura nodal por um infiltrado polimorfo com frequente extensão perinodal, preservando os seios corticais periféricos. As células T neoplásicas estão frequentemente em minoria e são muitas vezes obscurecidas por números variáveis de pequenos linfócitos reativos, imunoblastos, plasmócitos, histiócitos e eosinófilos, sendo melhor identificadas como aglomerados nas proximidades de vênulas endoteliais altas hiperplásicas e arborizadas. As células T neoplásicas são, em sua maioria, de pequeno a médio porte, com citoplasma pálido a claro e atipia nuclear leve. Existem três padrões morfológicos descritos, os quais podem ser encontrados simultaneamente no mesmo linfonodo e/ou em biópsias consecutivas.

Devido a esta grande variação morfológica, a lista de diagnósticos diferenciais é ampla e inclui desde hiperplasia folicular/paracortical reativa e ou)tros linfomas de células T e, quando há proliferação de células B associada, desordem linfoproliferativa polimórfica EBV-positiva, linfoma difuso de grandes células B EBV-positivo e linfoma de Hodgkin.

Quadro 6: Características uteis no diagnóstico diferencial entre o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) e o Linfoma nodal de células T auxiliares do tipo angioimunoblástico (LTAFN-AI):

Característica	LHC	LTAFN-AI
Célula neoplásica	Célula de Hodgkin / Reed-Sternberg (linhagem B)	Células T-helper folicular (CD4+)
Marcadores T auxiliares (PD1, CD10, Bcl-6, CXCL13)	–	+ (pelo menos 2/ PD1 forte)
CD30	+	+ nas células RS; e em algumas células neoplásicas
CD15	Geralmente +	+ variável apenas nas células RS
PAX5	+ fraco (mais fraco que linfócitos B de fundo)	+ (preservado nas células RS)
CD20, CD79a, OCT-2	–	+ (preservado nas células RS)
EBER	+ (variável)	+ nas células RS
Vasos sanguíneos	Padrão usual	Proliferação de vênulas
Clonalidade RCT	–	+

EBER: pequenos RNAs codificados pelo vírus Epstein-Barr, RCT: receptor de células T

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