Siga-nos nas redes sociais:

Sistema digestivo Tumores neuroendócrinos (TNE) do trato gastroenteropancreático – 5ª edição 2019

Voltar

Emílio Augusto Campos Pereira de Assis

Colaboradores
Júlia Perches Ferreira
Laysa Peniani Rebeschini

TNE gástrico

I. Introdução

I.1 Características gerais dos TNEs

Tumores neuroendócrinos (TNEs) podem surgir na maioria dos órgãos, com diversas etiologias e diferentes características clínicas, morfológicas e genômicas (tabela A1). Sua real incidência é desconhecida, mas seu diagnóstico vem aumentando a cada ano provavelmente por conta de melhoria no rastreio. Embora vários sistemas de classificação tenham compartilhado algumas características comuns, diferenças na terminologia causam considerável confusão. Em 2018, a OMS publicou um quadro de classificação uniforme para todos os TNEs. Tendo como objetivo a distinção entre TNEs bem diferenciados, que foram préviamente designados tumores carcinóides quando ocorriam no TGI, e carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (CNEs), que compartilham com os TNEs a expressão de marcadores neuroendócrinos, mas que agora são conhecidas por não serem neoplasias intimamente relacionadas.  A classificação morfológica em TNEs e CNEs é apoiada por evidências genéticas, assim como por diferenças clínicas, epidemiológicas, histológicas e prognósticas.

  Foregut Midgut Hindgut
Região anatômica Estômago

Duodeno

Jejuno

Íleo

Apêndice

Ceco

Cólon ascendente

Reto

Cólon Transverso e descendente

Sigmóide

Imuno-histoquímica

Cromogranina A

Sinaptofisina

Serotonina

86%-100% +

50% +

33% + 16

82%-92% +

95%-100% +

86% + 16

40%-58% +

94%-100% +

45%-83% + 3-5,16

Síndrome Carcinóide Raro 5%-39% 6,7 Raro

Tabela A1

Os TNEs são graduados como G1, G2 ou G3, com base na atividade proliferativa, avaliada pela taxa motótica e pelo índice de proliferação Ki-67. As taxas mitóticas são expressas pelo número de mitoses/2mm2  embora seja reconhecido que uma taxa precisa pode não ser possível de ser determinada quando se tem disponível uma amostra pequena. O índice de proliferação Ki-67 é determinado pela contagem de pelo menos 500 células nas regiões de maior expressão (hotspots), que são identificadas na varredura. No caso de dois indicadores de proliferação sugerirem diferentes graus, considera-se o maior deles, e normalmente nesses casos é o Ki-67 que indica o maior grau.

A justificativa para uma nítida separação de TNEs e CNEs em diferentes famílias vem de uma variedade de fontes. Embora compartilhem uma diferenciação neuroendócrina baseada na expressão imuno-histoquímica para cromogranina A, sinaptofisina e CD56, a maioria dos TNEs são morfologicamente distintos dos CNEs, que são subtipados como CNE de células pequenas (CNECP) e CNE de células grandes (CNECG). TNEs possuem uma arquitetura organóide (e.g. ninhos, cordões e fitas), características nucleares uniformes, cromatina grosseiramente pontilhada, e necrose mínima. CNEs possuem um padrão arquitetural mais desorganizado, e podem ter núcleos fusiformes fortemente compactados com cromatina finamente granular (CNECP), ou núcleos mais arredondados, marcadamente atípicos, às vezes com nucléolos proeminentes (CNECG); necrose geralmente é abundante.

TNEs podem progredir de grau, seja dentro de um tumor individual na apresentação ou entre diferentes locais da doença (e.g primário vs metastático) durante o curso da progressão tumoral. A presença de componentes de baixo e alto grau dentro de um TNE individual fornece forte evidência de que os componentes de alto grau permanecem uma neoplasia bem diferenciada. Em contrapartida, CNEs não surgem comumente em associação com TNEs, mas sim a partir de lesões precursoras que tipicamente dão origem à carcinomas não-endócrinos dos respectivos orgãos, como os adenomas colorretais ou a displasia escamosa esofágica. CNEs também podem conter elementos de carcinomas não-neuroendócrinos, como adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas. Neoplasias mistas nas quais ambos os componentes (neuroendócrino e não-neuroendócrino) são substanciais (cada um representando ≥ 30% da neoplasia), são classificadas na categoria geral das neoplasias mistas neuroendócrinas-não-neuroendócrinas (NNEMis), e contêm excepcionalmente um componente bem diferenciado (TNE), além das neoplasias não-neuroendócrinas.

Dados genômicos emergentes forneceram evidências adicionais de que os TNEs e os CNEs não são relacionados. Em particular no pâncreas, mutações frequêntes em MEN1, DAXX, e ATRX são entidades definidoras para TNEs bem diferenciados e não são encontrados em CNEs pouco diferenciados, que em contrapartida possuem mutações em TP53, RB1, e outros genes associados ao carcinoma.

Existem também dados a favor da distinção entre TNEs G3 e CNEs de uma perspectiva clínica. A resposta comum dos CNEs à quimioterapia contendo platina (que é dramática no caso dos CNECPs) levou ao uso padrão desses esquemas para o tratamento de CNEs de diversas origens anatômicas. No entanto, foi reconhecido que um subconjunto de pacientes, provavelmente pacientes que de fato possuíam TNEs G3, falharam na resposta, mas paradoxalmente sobreviveram mais tempo que os outros; portanto, há uma necessidade clínica de distinguir os TNEs dos CNEs na categoria de alto grau.

Uma diferença entre a atual classificação da OMS e a quarta edição da classificação de tumores de pâncreas refere-se à atribuição de um grau para os CNEs. Previamente, todos os CNEs foram classificados como G3, assim como os TNEs de alto grau. A proposta atual é não atribuir um grau para os CNEs (são todos de alto grau por definição), para evitar confusões à respeito das neoplasias de categoria G3.

A proposta recentemente publicada para uma classificação uniforme dos TNEs é agora formalmente adotada na classificação da OMS dos tumores em todo o TGI e nos órgãos hepatopancreatobiliares. A terminologia e os critérios de classificação são apresentados na Tabela A2). Deve se observar as características específicas dos TNEs, CNEs e NNEsMi de cada região apesar do uso da terminologia uniforme, existem diferenças importantes específicas nos TNEs de cada órgão em termos de função hormonal, apresentação clínica, prognóstico, morfologia e genoma; o sistema de classificação atual pretende padronizar a abordagem ao diagnóstico e classificação, mas não substituir as principais informações adicionais a serem incluídas nos diagnósticos patológicos, refletindo as características únicas de cada TNE.

Terminologia Diferenciação Grau Taxa mitóticaa (mitoses/2mm2) Índice Ki-67a
TNE, G1 Bem diferenciado Baixo < 2 < 3%
TNE, G2 Intermediário 2-20. 3-20%
TNE, G3 Alto > 20 > 20%
CNE de células pequenas (CNECP) Pouco diferenciado Altob > 20 > 20%
CNE de células grandes (CNECG) > 20 > 20%
NNEMi Muito ou pouco diferenciadoc Variávelc Variávelc Variávelc

Tabela A2

 Relação de quantidade de Campos de grande aumento por área coberta

Diâmetro do campo (mm) Área (mm2) Número de CGA para 10 mm2 Número de CGA para 2 mm2
0.40 0.125 80 16
0.41 0.132 75 15
0.42 0.139 70 14
0.43 0.145 69 14
0.44 0.152 65 13
0.45 0.159 63 13
0.46 0.166 60 12
0.47 0.173 58 12
0.48 0.181 55 11
0.49 0.189 53 11
0.50 0.196 50 10
0.51 0.204 49 10
0.52 0.212 47 9
0.53 0.221 45 9
0.54 0.229 44 9
0.55 0.238 42 8
0.56 0.246 41 8
0.57 0.255 39 8
0.58 0.264 38 8
0.59 0.273 37 7
0.60 0.283 35 7
0.61 0.292 34 7
0.62 0.302 33 7
0.63 0.312 32 6
0.64 0.322 31 6
0.65 0.332 30 6
0.66 0.342 29 6
0.67 0.353 28 6
0.68 0.363 28 6
0.69 0.374 28 5

Tabela A3

TNE gástrico *Carcinomas Neuroendócrinos devem ser estadiados utilizando-se do protocolo de Carcinomas gástricos.

I. Identificação

II. Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados endoscópicos

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

  • Estômago
  • Porção do estômago
    • Corpo gástrico
    • Antro gástrico
    • Não especificado
  • Esôfago distal
  • Duodeno proximal
  • Outro (especificar) ____________
  • Não referido

III.2 Procedimento cirúrgico

  • Ressecção endoscópica
  • Gastrectomia parcial, proximal
  • Gastrectomia parcial, distal
  • Outro (especificar) ____________
  • Não referido

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

  • A fresco
  • Formalina

IV.2 Dimensões do espécime: medidas ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

  • Cárdia
  • Fundo
  • Corpo
  • Antro
  • Outro (especificar) _________
  • Não referida

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

IV.5 Quantidade de tumores

  • Unifocal
  • Multifocal (especificar número de tumores) _________
  • Indefinida

V. Exame microscópico

V.1 Grau histológico

  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 3
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm2

  • < 2 mitoses / 2mm2 – G1
  • 2-20 mitoses / 2mm2 – G2
  • >20 mitoses / 2mm2 – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Atividade mitótica deve ser avaliada contando no mínimo 10 CGA na área com maior atividade mitótica. (por ex. se estiver utilizando um microscópio com um campo de 0,55mm conte 8 CGA (cerca de 2mm2).

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

  • < 3% – G1
  • 3-20% – G2
  • >20% – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Extensão microscópica do tumor

  • Não pode ser avaliada
  • Sem evidência do tumor primário
  • O tumor infiltra a lâmina própria
  • O tumor invade, mas não atravessa a camada muscular da mucosa
  • O tumor invade a submucosa
  • O tumor invade a camada muscular própria
  • O tumor invade o tecido subseroso, sem acometimento de peritônio visceral
  • O tumor acomete o peritônio visceral
  • O tumor invade as estruturas vizinhas

V.4 Margens

  • Livres [a menor distância do tumor à margem ____ é de ____  (cm ou mm)]
  • Comprometidas (especificar o local) ____________
  • Proximal
  • Distal
  • Radial
  • Profunda (ressecções endoscópicas)
  • Mucosa (ressecções endoscópicas)

V.5 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.6 Invasão perineural

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.7 Outros achados

  • Gastrite atrófica
  • Metaplasia intestinal na mucosa gástrica
  • Displasia glandular na mucosa gástrica
  • Hiperplasia neuroendócrina
  • Ausência de células parietais
  • Necrose tumoral
  • Outro (especificar) ___________

V.8 Linfonodos regionais

  • Não avaliados
  • Número de linfonodos avaliados _____
  • Número de linfonodos acometidos _____

VI. Estadiamento patológico dos TNE de estômago (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

  • m (múltiplos focos primários)
  • r (recorrente)
  • y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário

  • pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
  • pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
  • pTis – Carcinoma in situ/displasia, confinado à mucosa
  • pT1 – O tumor invade a lâmina própria ou submucosa e é ≤ 1 cm
  • pT2 – O tumor invade a camada muscular própria ou é > 1 cm
  • pT3 – O tumor penetra a subserosa
  • pT4 – O tumor invade o peritônio visceral ou as estruturas vizinhas

pN – Linfonodos regionais

  • pNX – Linfonodos regionais não avaliados
  • pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
  • pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

  • pM0 – Ausência de metástases a distância
  • pM1a – Metástase restrita ao fígado.
  • pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
  • pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Biópsia gástrica: Tumor Neuroendócrino, bem diferenciado, Grau 1 (TNE G1; OMS, 2018); medindo 0,8 cm no maior eixo (único foco), localizado na mucosa do fundo gástrico, associado à gastrite crônica atrófica. Observa-se apenas uma figura de mitose em 2mm2.

Invasão vascular e perineural não detectadas.

Realizado estudo imuno-histoquímico complementar (XXXX) com reatividade para marcadores neuroendócrinos em células neoplásicas (CD56, cromogranina ou sinaptofisina). A reatividade para Ki-67 foi inferior a 3% das células.

VIII. Considerações gerais

VIII.1 Classificação dos TNE gástricos (Enets)

Os TNE gástricos são divididos em quatro tipos. Os tumores de tipo 1 e 2 geralmente são originados das células enterocromafins (ECL) gástricas e estão associados à hipergastrinemia, enquanto os de tipo 3 (esporádicos) são raros e não associados a nenhuma patologia gástrica de base. Os de tipo 4 não são derivados das ECL, mas provenientes de outras células endócrinas do estômago, como aquelas que produzem serotonina e gastrina. São carcinomas neuroendócrinos de alto grau e tendem para um curso bastante agressivo (Tabela 1).

Tabela 1 Classificação dos TNE gástricos.

Característica Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
M:F 0,4:1 1:1 2,8:1
Frequencia 80-90% 5-7% 10-15%
Hipergastrinemia SIM SIM NÃO
Hiperplasia neuroendócrina associada SIM NÃO NÃO
Secreção de ácido gástrico Baixa ou normal Elevada Normal
Contexto gástrico Gastrite atrófica autoimune Hiperplasia/hipertrofia de células parietais Esporádico
Status de ECL Hiperplasia Hiperplasia Normal
Graduação G1 (maioria)

G2 (raro)

G3 (excepcionalmente raro)

G1 (maioria)

G2 (raro)

 

G1 (raro)

G2

G3(raro)

Estadio !-II – 95%

III – 4%

IV – 1%

!-II – 70%

III – 20%

IV – 10%

!-II – 38%

III – 32%

IV – 30%

Metástases 1-3% 10-30% 50%
Sobrevida em 5 anos 100% 60-90% <50%

*Carcinomas neuroendócrinos não apresentam sintomas ou contextos clínicos específicos, normalmente associados com lesões ulceradas volumosas com hemorragia gástrica.

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

  1. Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm2 e/ou índice de proliferação <3%.
  2. Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm2 e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
  3. Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm2 e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

O estudo imuno-histoquímico não é necessário para o diagnóstico da maioria dos TNE gástricos. Em casos duvidosos, um painel que contenha cromogranina A e sinaptofisina costuma ser suficiente para o diagnóstico. Contudo, a estimativa do índice de proliferação através da imunomarcação com Ki-67 é mandatória para a adequada graduação.

 

 

TNE do intestino delgado*Carcinomas Neuroendócrinos devem ser estadiados utilizando-se do protocolo de Carcinomas intestinais.

Códigos de topografia

C17 Intestino delgado
C17.0 Duodeno
C17.1 Jejuno
C17.2 Íleo (exclui válvula ileocecal)

I. Identificação

  1. Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados endoscópicos

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

  • Duodeno
  • Ampola de Vater
  • Jejuno
  • Íleo
  • Não referido

III.2 Procedimento cirúrgico

  • Ressecção endoscópica
  • Ampulectomia
  • Pancreaticoduodenectomia
  • Outro (especificar) ____________
  • Não referido

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

  • A fresco
  • Formalina

IV.2 Dimensões do espécime ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

  • Duodeno
  • Ampola de Vater
  • Jejuno
  • Íleo
  • Outra (especificar) _____________
  • Não referida

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

IV.5 Quantidade de tumores

  • Unifocal
  • Multifocal (especificar número de tumores) ___________
  • Indefinida

V. Exame microscópico

V.1 Grau histológico

  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm2

  • < 2 mitoses / 2mm2 – G1
  • 2-20 mitoses / 2mm2 – G2
  • >20 mitoses / 2mm2 – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Atividade mitótica deve ser avaliada contando no mínimo 10 CGA na área com maior atividade mitótica. (por ex. se estiver utilizando um microscópio com um campo de 0,55mm conte 8 CGA (cerca de 2mm2).

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

  • < 3% – G1
  • 3-20% – G2
  • >20% – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Extensão microscópica do tumor

  • Intestino delgado
  • Não pode ser avaliada
  • Sem evidência do tumor primário
  • O tumor infiltra a lâmina própria
  • O tumor invade a submucosa
  • O tumor invade a camada muscular própria
  • O tumor invade o tecido subseroso, sem acometimento de peritônio visceral
  • O tumor acomete o peritônio visceral
  • O tumor invade as estruturas vizinhas
  • Ampola de Vater
  • Não pode ser avaliada
  • Sem evidência do tumor primário
  • O tumor limitado à ampola de Vater ou esfíncter de Oddi
  • O tumor invade a parede duodenal
  • O tumor invade o pâncreas
  • O tumor invade as partes moles peripancreáticas
  • O tumor acomete o ducto biliar comum
  • O tumor invade as estruturas vizinhas

V.4 Margens

  • Espécimes de ressecção de intestino delgado
  • Livres [a menor distância do tumor à margem _____ é de _____ (cm ou mm)]
  • Comprometidas (especificar o local)
  • Proximal
  • Distal
  • Radial
  • Profunda (ressecções endoscópicas)
  • Mucosa (ressecções endoscópicas)

V.5 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.6 Invasão perineural e neural

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.7 Linfonodos regionais

  • Não avaliados
  • Número de linfonodos avaliados ___________
  • Número de linfonodos acometidos ___________

VI. Estadiamento patológico dos TNE de intestino delgado (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

  • m (múltiplos focos primários)
  • r (recorrente)
  • y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário

  • pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
  • pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
  • pT1 – O tumor invade a lâmina própria ou submucosa e é ≤ 1 cm
  • pT2 – O tumor invade a camada muscular própria ou é > 1 cm
  • pT3 – O tumor jejunal ou ileal penetra a subserosa; o tumor duodenal ou ampular invade o pâncreas ou o retroperitônio
  • pT4 – O tumor invade o peritônio visceral ou as estruturas vizinhas

pN – Linfonodos regionais

  • pNX – Linfonodos regionais não avaliados
  • pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
  • pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

  • pM0 – Ausência de metástases a distância
  • pM1a – Metástase restrita ao fígado.
  • pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
  • pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Produto de duodenopancreatectomia: tumor neuroendócrino grau 1, bem diferenciado (TNE G1; OMS, 2018), medindo 1 cm de diâmetro, único, localizado em mucosa de intestino delgado (primeira porção duodenal), comprometendo mucosa e submucosa. Observam-se apenas duas figuras de mitose em 10 campos de grande aumento analisados.

Invasão vascular ou perineural não detectadas.

Realizado estudo imuno-histoquímico complementar (XXXX) com imunopositividade de marcadores neuroendócrinos em células neoplásicas (CD56, cromogranina ou sinaptofisina). A imunopositividade para Ki-67 foi inferior a 2% das células.

VIII. Considerações gerais

VIII.1 TNE de intestino delgado

A incidência de TNEs de delgado vem subindo de maneira constante nos últimos 30 anos com a maioria sendo esporádica, e uma pequena quantidade associada a síndromes familiares.

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

  1. Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm2 e/ou índice de proliferação <3%.
  2. Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm2 e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
  3. Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm2 e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

O estudo imuno-histoquímico não é necessário para o diagnóstico da maioria dos TNE. Em casos duvidosos, um painel que contenha cromogranina A e sinaptofisina costuma ser suficiente para o diagnóstico. Contudo, a estimativa do índice de proliferação através da imunomarcação com Ki-67 é mandatória para a adequada graduação.

TNE do pâncreas

Códigos de topografia

C25.0 Cabeça do pâncreas
C25.1 Corpo do pâncreas
C25.2 Cauda do pâncreas
C25.3 Cabeça do pâncreas
C25.4 Ilhotas de Langerhans (pâncreas endócrino)

I. Identificação

II. Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados de imagem

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

  • Cabeça do pâncreas
  • Corpo do pâncreas
  • Cauda do pâncreas
  • Duodeno
  • Estômago
  • Ducto biliar comum
  • Outro (especificar) _________
  • Não referido

III.2 Procedimento cirúrgico

  • Nodulectomia
  • Pancreaticoduodenectomia (procedimento de Whipple)
  • Pancreatectomia parcial
  • Outro (especificar) ___________
  • Não referido

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

  • A fresco
  • Formalina

IV.2 Dimensões do espécime ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

  • Cabeça do pâncreas
  • Processo uncinado
  • Corpo do pâncreas
  • Cauda do pâncreas
  • Outra (especificar) _____________
  • Não referida

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

IV.5 Quantidade de tumores

  • Unifocal
  • Multifocal (especificar número de tumores) _________
  • Indefinida

V. Exame microscópico

V.1 Grau

  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm2

  • < 2 mitoses / 2mm2 – G1
  • 2-20 mitoses / 2mm2 – G2
  • >20 mitoses / 2mm2 – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Atividade mitótica deve ser avaliada contando no mínimo 10 CGA na área com maior atividade mitótica. (por ex. se estiver utilizando um microscópio com um campo de 0,55mm conte 8 CGA (cerca de 2mm2).

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

  • < 3% – G1
  • 3-20% – G2
  • >20% – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Tipo funcional

  • Não avaliado
  • TNE pancreático, tipo funcional
  • Produtor de insulina
  • Produtor de glucagon
  • Produtor de somatostatina
  • Produtor de gastrina
  • Produtor de peptídio vasoativo intestinal (VIP)
  • Produtor de serotonina
  • Outro (especificar) ___________

V.4 Extensão microscópica do tumor

  • Não pode ser avaliada
  • Sem evidência do tumor primário
  • Tumor confinado ao pâncreas
  • O tumor invade a ampola de Vater
  • O tumor invade o ducto biliar comum
  • O tumor invade a parede duodenal
  • O tumor invade as partes moles peripancreáticas
  • O tumor invade as estruturas vizinhas

V.5 Margens

  • Livres [a menor distância do tumor à margem _____ é de _____ (cm ou mm)]
  • Comprometidas (especificar o local) _________
  • Proximal
  • Distal
  • Processo uncinado
  • Ducto biliar
  • Margem de ressecção pancreática

V.6 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.7 Invasão perineural e neural

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.8 Linfonodos regionais

  • Não avaliados
  • Número de linfonodos avaliados ____________
  • Número de linfonodos acometidos _____________

VI. Estadiamento patológico dos TNE de pâncreas (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

  • m (múltiplos focos primários)
  • r (recorrente)
  • y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário

  • pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
  • pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
  • pT1 – Tumor limitado ao pâncreas e é ≤ 2 cm
  • pT2 – Tumor limitado ao pâncreas entre 2-4 cm
  • pT3 – Tumor limitado ao pâncreas > 4 cm ou invadindo o Duodeno, ou ducto biliar comum
  • pT4 – O tumor acomete órgãos adjacentes (estômago, baço, cólon, adrenal ou segmento de delgado não duodenal) ou o tronco celíaco ou a artéria mesentérica superior

pN – Linfonodos regionais

  • pNX – Linfonodos regionais não avaliados
  • pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
  • pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

  • pM0 – Ausência de metástases a distância
  • pM1a – Metástase restrita ao fígado.
  • pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
  • pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Produto de pancreaticoduodenectomia: tumor neuroendócrino grau 1 (TNE G1; OMS, 2017), único, localizado e confinado à cabeça do pâncreas, medindo 1,6 x 1,5 cm, apresentando duas figuras de mitose em 10 campos de grande aumento.

Ausência de invasão vascular (linfática e sanguínea) e perineural.

Margens cirúrgicas livres de comprometimento neoplásico. Trata-se de tumor não funcionante, com estudo imuno-histoquímico complementar (XXXX) com imunopositividade de marcadores neuroendócrinos em células neoplásicas (CD56, cromogranina ou sinaptofisina). A imunopositividade para Ki-67 foi inferior a 2% das células.

VIII. Considerações gerais

VIII.1 TNE funcionantes

Dentre os TNE do pâncreas funcionantes, cerca de metade dos casos é distribuída entre os insulinomas e os gastrinomas. VIPomas respondem por cerca de 12% dos casos e os glucagonomas por apenas 5%. Somatostinomas são ainda mais raros. Entre 14 e 48% dos TNE do pâncreas são não funcionantes (Tabela 2).

Tabela 2 TNE funcionantes.

Insulinoma Gastrinoma VIPoma Glucagonoma Somatostatina
Peptídio secretado Insulina Gastrina Peptídio vasoativo intestinal (VIP) Glucagon Somatostatina
Localização mais comum Pâncreas Duodeno (2/3) Pâncreas (1/3) Pâncreas Pâncreas Pâncreas
Quadro clínico Confusão, sudorese, fraqueza e outros sintomas de hipoglicemia episódica Úlcera péptica grave e diarreia Síndrome de Verner-Morrison (diarreia aquosa profusa com hipocalemia grave) e acloridria Dermatite (eritema migratório necrolítico), perda de peso, diabete melito, estomatite, fenômenos tromboembólicos Colelitíase, perda de peso, diarreia e esteatorreia
Comportamento maligno < 10% 40 a 70% 50 a 80% 70% 60%

 

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

  1. Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm2 e/ou índice de proliferação <3%.
  2. Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm2 e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
  3. Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm2 e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

O estudo imuno-histoquímico não é necessário para o diagnóstico da maioria dos TNE. Em casos duvidosos, um painel que contenha cromogranina A e sinaptofisina costuma ser suficiente para o diagnóstico. Contudo, a estimativa do índice de proliferação através da imunomarcação com Ki-67 é mandatória para a adequada graduação.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

Tumores neuroendócrinos de baixo e alto grau tendem a apresentar expressões imunofenotípicas similares, mas, em geral, a intensidade de marcação é menor nos tumores de alto grau, em especial da cromogranina. Eles podem ser agrupados pelo hormônio secretado predominante (p. ex., somatostatina, gastrina), mas geralmente também coram com cromogranina A e sinaptofisina. Nos TNE funcionantes, em geral, há detecção imuno-histoquímica do peptídio secretado. O detalhe é que a pesquisa rotineira dos peptídios hormonais por imuno-histoquímica não tem sido adotada, uma vez que a situação de funcionante é determinada pela presença ou não das síndromes clínicas. Várias citoceratinas podem estar expressas em TNE do pâncreas, incluindo citoceratina8, citoceratina 18 e CAM5.2. Citoceratinas7 e 20 são negativas na maioria dos casos. A expressão de citoceratina 19 em TNE do pâncreas é tida como associada a pior prognóstico. CD56 e CD57 tendem a marcar mais intensamente tumores neuroendócrinos de alto grau do que os de baixo grau, em padrão membrana. Um detalhe é que o CD56 também é positivo em vários outros tumores, especialmente o tumor sólido pseudopapilífero, importante diagnóstico diferencial do TNE de pâncreas. Tumores neuroendócrinos de alto grau também podem marcar para calcitonina, e lesões metastáticas podem ser confundidas como de origem tireoidiana PAX8 que é um marcador que ajuda em origem pancreática neste caso não será de auxilio, pois ele pode ser expresso também em carcinomas medulares (entretanto nestes sua expressão tende a ser fraca e focal). Expressão citoplasmática de CD10, em contraste com a marcação membrana, é mais comumente vista em tumores neuroendócrinos malignos do pâncreas.

TNE de cólon e de reto *Carcinomas Neuroendócrinos devem ser estadiados utilizando-se do protocolo de Carcinomas Colônicos.

Códigos de topografia

C18 Cólon
C19 Junção retossigmoide
C20 Reto

I. Identificação

II. Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados colonoscópicos

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

  • Intestino grosso
  • Ceco
  • Cólon ascendente
  • Cólon transverso
  • Cólon descendente
  • Cólon sigmoide
  • Reto
  • Ânus
  • Íleo terminal
  • Apêndice
  • Outro (especificar) _________

III.2 Procedimento cirúrgico

  • Hemicolectomia direita
  • Retossigmoidectomia
  • Colectomia total
  • Outro (especificar) _________

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

  • A fresco
  • Formalina

IV.2 Dimensões do espécime ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

  • Intestino grosso (descriminar) ______________
  • Reto
  • Outra (especificar) _______________
  • Não referida

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

IV.5 Quantidade de tumores

  • Unifocal
  • Multifocal (especificar número de tumores) ____________
  • Indefinida

V. Exame microscópico

V.1 Grau histológico

  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm2

  • < 2 mitoses / 2mm2 – G1
  • 2-20 mitoses / 2mm2 – G2
  • >20 mitoses / 2mm2 – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Atividade mitótica deve ser avaliada contando no mínimo 10 CGA na área com maior atividade mitótica. (por ex. se estiver utilizando um microscópio com um campo de 0,55mm conte 8 CGA (cerca de 2mm2).

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

  • < 3% – G1
  • 3-20% – G2
  • >20% – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Extensão microscópica do tumor

  • Não pode ser avaliada
  • Sem evidência do tumor primário
  • O tumor infiltra a lâmina própria
  • O tumor invade, mas não atravessa a camada muscular da mucosa
  • O tumor invade a submucosa
  • O tumor invade a camada muscular própria
  • O tumor invade o tecido subseroso, sem acometimento de peritônio visceral
  • O tumor acomete o peritônio visceral
  • O tumor invade as estruturas vizinhas

V.4 Margens

  • Livres [a menor distância do tumor à margem ____ é de ____ (cm ou mm)]
  • Comprometidas (especificar o local) ____________
  • Proximal
  • Distal
  • Radial

V.5 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.6 Invasão perineural e neural

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.7 Linfonodos regionais

  • Não avaliados
  • Número de linfonodos avaliados _______
  • Número de linfonodos acometidos ________

VI. Estadiamento patológico dos TNE de cólon e de reto (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

  • m (múltiplos focos primários)
  • r (recorrente)
  • y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário

  • pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
  • pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
  • pT1 – O tumor invade a lâmina própria ou submucosa e é ≤ 2 cm
  • pT1a – Tumor < 1 cm
  • pT1b – Tumor de 1 a 2 cm
  • pT2 – O tumor invade a camada muscular própria ou é > 2 cm
  • pT3 – O tumor penetra a subserosa, ou os tecidos pericólicos/perirretais não peritonializados
  • pT4 – O tumor invade o peritônio visceral ou as estruturas vizinhas

pN – Linfonodos regionais

  • pNX – Linfonodos regionais não avaliados
  • pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
  • pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

  • pM0 – Ausência de metástases a distância
  • pM1a – Metástase restrita ao fígado.
  • pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
  • pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Produto de colectomia direita: tumor neuroendócrino de grau (TNE G1; OMS, 2018), bem diferenciado, medindo 1 cm de diâmetro, único, localizado em mucosa de intestino delgado (primeira porção duodenal), comprometendo mucosa e submucosa. Observam-se apenas duas figuras de mitose em 10 campos de grande aumento analisados.

Invasão vascular ou perineural não detectadas.

Realizado estudo imuno-histoquímico complementar (XXXX) com imunopositividade de marcadores neuroendócrinos em células neoplásicas (CD56, cromogranina ou sinaptofisina). A imunopositividade para Ki-67 foi inferior a 2% das células.

VIII. Considerações gerais

VIII.1 TNE de cólon e de reto

TNE de reto são comuns e respondem por cerca de 25% dos TNE de trato gastrointestinal, com uma leve predileção pela etnia asiática. Os TNE mitoticamente inativos e < 2 cm quase sempre apresentam comportamento clínico indolente. Os TNE de intestino grosso fora da região ileocecal e do reto são extremamente raros; a maioria desses tumores é grande e tem prognóstico pobre.

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

  1. Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm2 e/ou índice de proliferação <3%.
  2. Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm2 e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
  3. Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm2 e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

O estudo imuno-histoquímico não é necessário para o diagnóstico da maioria dos TNE. Em casos duvidosos, um painel que contenha cromogranina A e sinaptofisina costuma ser suficiente para o diagnóstico. Contudo, a estimativa do índice de proliferação através da imunomarcação com Ki-67 é mandatória para a adequada graduação. Vale ressaltar que a Cromogranina A pode ter expressão reduzida, ou até mesmo ser negativa nos TNE de cólon distal e de reto. Os TNE do reto podem expressar PSA.

TNE de apêndice

Código de topografia

C18.1 Apêndice

I. Identificação

II. Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados colonoscópicos

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

  • Apêndice
  • Ceco
  • Cólon direito
  • Íleo terminal
  • Outro (especificar) ________

III.2 Procedimento cirúrgico

  • Apendicectomia
  • Apendicectomia e colectomia direita
  • Outro (especificar) __________

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

  • A fresco
  • Formalina

IV.2 Dimensões do espécime ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

  • Porção apical
  • Porção média
  • Porção proximal
  • Outra (especificar) _________

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

V. Exame microscópico

V.1 Grau histológico

  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
  • Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm2

  • < 2 mitoses / 2mm2 – G1
  • 2-20 mitoses / 2mm2 – G2
  • >20 mitoses / 2mm2 – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Atividade mitótica deve ser avaliada contando no mínimo 10 CGA na área com maior atividade mitótica. (por ex. se estiver utilizando um microscópio com um campo de 0,55mm conte 8 CGA (cerca de 2mm2).

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

  • < 3% – G1
  • 3-20% – G2
  • >20% – G3
  • Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Extensão microscópica do tumor

  • Não pode ser avaliada
  • Sem evidência do tumor primário
  • O tumor infiltra a lâmina própria
  • O tumor invade a submucosa
  • O tumor invade a camada muscular própria
  • O tumor invade o tecido subseroso, sem acometimento de peritônio visceral
  • O tumor acomete o peritônio visceral
  • O tumor invade as estruturas vizinhas

V.4 Margens

  • Livres [a menor distância do tumor à margem ____ é de ____ (cm ou mm)]
  • Comprometidas (especificar o local) __________
  • Proximal
  • Mesentérica

V.5 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.6 Invasão perineural e neural

  • Ausente
  • Presente
  • Não avaliável

V.7 Linfonodos regionais

  • Não avaliados
  • Número de linfonodos avaliados ________
  • Número de linfonodos acometidos _________

VI. Estadiamento patológico dos TNE de apêndice (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

  • m (múltiplos focos primários)
  • r (recorrente)
  • y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário*

  • pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
  • pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
  • pT1 – Tumor ≤ 2 cm
  • pT2 – Tumor > 2 cm, mas ≤ 4 cm
  • pT3 – Tumor > 4 cm ou com extensão para subserosa ou mesoapendice
  • pT4 – O tumor perfura o peritônio visceral ou invade as estruturas vizinhas (não considerar extensão mural)

* Nota: O carcinoide de células caliciformes é classificado de acordo com o esquema de carcinoma.

pN – Linfonodos regionais

  • pNX – Linfonodos regionais não avaliados
  • pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
  • pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

  • pM0 – Ausência de metástases a distância
  • pM1a – Metástase restrita ao fígado.
  • pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
  • pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Produto de apendicectomia: tumor neuroendócrino grau 1 (TNE G1; OMS, 2018).

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

  1. Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm2 e/ou índice de proliferação <3%.
  2. Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm2 e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
  3. Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm2 e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

O estudo imuno-histoquímico não é necessário para o diagnóstico da maioria dos TNE. Em casos duvidosos, um painel que contenha cromogranina A e sinaptofisina costuma ser suficiente para o diagnóstico. Contudo, a estimativa do índice de proliferação através da imunomarcação com Ki-67 é mandatória para a adequada graduação.

IV.Bibliografia

Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer; 2017.

Chanjuan Shi, MD, PhD*; Volkan Adsay, MD; Emily K. Bergsland, MD; Jordan Berlin, MD; Philip A. Branton, MD; Patrick L. Fitzgibbons, MD; Wendy L. Frankel, MD; Sanjay Kakar, MD;Veronica Klepeis, MD, PhD;David S. Klimstra, MD; Joseph T. Lewis, MD; Laura H. Tang, MD; Eugene Woltering, MD; Mary K. Washington MD, Ph; members of the Cancer Committee, College of American Pathologists. Protocol for the examination of specimens from patients with neuroendocrine tumors (carcinoid tumors) of the stomach, pancreas, duodenum colon and rectum https://www.cap.org/protocols-and-guidelines/cancer-reporting-tools/cancer-protocol-templates#usage

Graeme-Cook F. Neuroendocrine tumors of the GI tract and appendix. In: Odze RD, Goldblum JR, Crawford JM, eds. Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2004:483-504.

Kloppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci. 2004;1014:13-27

Rindi G, Kloppel G, Alhman H, et al; and all other Frascati Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS). TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch. 2006;449(4):395-401.

Reid MD, Bagci P, Ohike N, Saka B, Erbarut Seven I, Dursun N et al. Calculation of the Ki67 index in pancreatic neuroendocrine tumors: a comparative analysis of four counting methodologies.Mod Pathol. 2015;28(5):686-9411.

Shi C, Klimstra DS. Pancreatic neuroendocrine tumors: pathologic and molecular characteristics.Semin Diagn Pathol. 2014;31(6):498-511.

WHO Classification of Tumours Editorial Board (eds.). WHO classification of tumors of the digestive system. Lyon: IARC, 2019.

Williams GT. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract: selected topics. Histopathology. 2007;50(1):30-41.

Yachida S, Vakiani E, White CM, Zhong Y, Saunders T, Morgan R et al. Small cell and large cell neuroendocrine carcinomas of the pancreas are genetically similar and distinct from well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors.Am J Surg Pathol. 2012;36(2):173-184.

Voltar para a página inicial do manual

assinar a newsletter